Jak se ladí imunitní tolerance?

Pojem imunita je obvykle širokou veřejností vnímán jako tzv. „obranyschopnost“, tedy soubor obranných mechanismů, které nás chrání před patogeny. Imunitní systém má však kromě obranyschopnosti další, neméně důležité funkce, jejichž správné fungování zajišťují složité regulační mechanismy.

Jednou z těchto funkcí je monitorování správného fungování tělu vlastních tkání, podílení se na jejich opravě a zároveň na odstraňování poškozených či mrtvých buněk. Tato funkce imunitního systému se nazývá imunitní dohled a zahrnuje např. prevenci nebo potlačení vznikajících nádorů buňkami imunitního systému. Studium imunitního dohledu je dnes velkým tématem na poli nádorové imunologie, protože jeho cílená manipulace je základem rychle se rozvíjející biologické léčby nádorů.

Další esenciální funkcí imunitního systému je schopnost potlačení nežádoucích imunitních reakcí proti vlastním tkáním, střevní mikrobiotě či složkám živin, které přijímáme v potravě. Tato protektivní schopnost imunitního systému se nazývá tolerance a jejímu vytvoření a nastavení se v tomto článku budeme dále věnovat.

Selhání tolerančních mechanismů není zřídkavým jevem. V současné době je jedním z nejstudovanějších témat klinické imunologie vznik nespecifických střevních zánětů, které zahrnují Crohnovu chorobu a ulcerativní kolitidu, jejichž prevalence celosvětově dosahuje v populaci zhruba 0,4 % a nadále se zvyšuje. Předpokládá se, že za vznikem těchto zánětů stojí nepřiměřená reakce imunitního systému proti střevní mikrobiotě. Ještě rozšířenějším onemocněním, které sužuje až 1 % světové populace, je celiakie neboli nesnášenlivost lepku (Vesmír 95, 428, 2016/7). Jejím spouštěčem je imunitní reakce proti peptidu gliadinu, který je obsažen v obilovinách, jako je např. pšenice, žito či ječmen. Tato onemocnění mají společné to, že kromě ztráty tolerance vůči neškodným, ale tělu cizím entitám, jako je mikrobiota či potrava, je doprovází i ztráta tolerance proti tělu vlastním tkáním. V případě, že selže tolerance vůči vlastním tkáním, hovoříme o tzv. autoimunitní reakci, která může vést až ke vzniku autoimunitního onemocnění (Vesmír 96, 198, 2017/4).

1. Vývoj T-lymf ocytů v brzlíku. Brzlík se skládá ze dvou morfologicky odlišných částí: kůry a dřeně. Prekurzory T-lymfocytů vstupují do brzlíku krevním řečištěm na rozhraní kůry a dřeně a nejprve migrují do kůry. Tam vlivem expozice řadě faktorů dospívají a stávají se tzv. „dvojitě pozitivními“ (DP) T-lymfocyty, které na svém povrchu nesou kompletní T-buněčný receptor. Interakcí s buňkami kůry prezentujícími antigen (APC) se testuje, zda jednotlivé T-buněčné receptory dovedou rozpoznat antigeny prezentované na molekulách hlavního histokompatibilního komplexu, tzv. molekuly MHC. Tímto selekčním mechanismem, který se nazývá pozitivní selekce, úspěšně projde méně než 10 % T-lymfocytů. Ostatní T-lymfocyty v kůře hynou kontrolovanou buněčnou smrtí, apoptózou.
Pozitivní selekce T-lymfocytů vede k jejich maturaci do tzv. „single pozitivního“ stadia (SP), v kterém migrují do dřeně brzlíku. Tam jsou T-lymfocytům předkládány prostřednictvím APC různé tělu vlastní antigeny, pomocí nichž se testuje autoreaktivita jednotlivých klonů T-lymfocytů. Pakliže T-lymfocyt rozpoznává tělu vlastní antigeny jenom slabě, přežívá a odchází cévním řečištěm do těla plnit svoje funkce. V případě, že je T-lymfocyt autoreaktivní, a tedy váže tělu vlastní antigeny silně, je buď fyzicky eliminován vyvoláním apoptózy v procesu zvaném negativní selekce, nebo je reprogramováním své genetické výbavy pozměněn na regulační T-buňku (Treg), která opouští brzlík a dostane se také do krevního oběhu a jím dále do těla. Treg jsou mimořádně důležité buňky, protože mají zvláštní schopnost tlumit imunitní reakce vznikající v periferních tkáních. Cévním řečištěm opouští brzlík méně než 5 % všech původně se vyvíjejících T-lymfocytů.

Podle Světové zdravotnické organizace trpí celosvětově téměř 4 % populace jedním z více než 80 autoimunitních onemocnění. Naprostá většina těchto onemocnění, zahrnujících např. roztroušenou sklerózu, revmatoidní artritidu nebo diabetes mellitus I. typu, vzniká souhrou genetické predispozice a vlivů vnějšího prostředí. Existují však i autoimunity, které vznikají následkem mutace v jediném genu. Příkladem takového onemocnění je multiorgánový autoimunitní syndrom APECED (Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy) [1], který může mít celou řadu projevů. Jeho typickou manifestací je tzv. Addisonova choroba, která se projevuje autoimunitní destrukcí kůry nadledvin a hypoparatyreoidismem, tj. nedostatečnou funkcí příštítných tělísek, vyvolanou jejich autoimunitním poškozením. APECED se však velmi často projevuje i autoimunitou v trávicím traktu, oční rohovce, kůži či v pohlavních orgánech, kde může způsobovat neplodnost. Může být také doprovázen vznikem diabetu I. typu.