Aktuální číslo:

2022/6

Téma měsíce:

200 let G. J. Mendela

Jak thalidomid působil vrozené vady?

 |  4. 4. 2022
 |  Vesmír 101, 212, 2022/4

Lék proti ranní nevolnosti thalidomid způsobil vrozené vady a předčasné úmrtí až dvaceti tisíc dětí, jejichž matky tento lék užívaly během těhotenství. Jeho užívání vedlo také k velkému množství samovolných potratů. Až nyní, více než šedesát let poté, co byl thalidomid poprvé uveden na trh, se podařilo rozkrýt, jakým mechanismem působil závažná poškození plodu.

Ukázalo se, že thalidomid zprostředkovává degradaci nečekaně široké škály transkripčních faktorů – buněčných proteinů, které spouštějí, nebo naopak inhibují expresi cílových genů včetně SALL4 (spalt like transcription factor 4), který je působením thalidomidu takřka úplné odstraněn z buněk. To způsobuje široké spektrum komplikací nesmazatelně spojených s užíváním thalidomidu, jako jsou deformované končetiny a oční nebo srdeční vady u dětí, které mu byly vystaveny během nitroděložního vývoje. Podporu těmto zjištěním rovněž přinášejí zprávy v lékařské literatuře, protože jedinci nesoucí mutace v genu pro SALL4 se často rodí s chybějícími palci, nedostatečně vyvinutými končetinami a vrozenými srdečními vadami, tedy vývojovými malformacemi velmi podobnými těm, které vidíme i u obětí thalidomidu.

Indukce degradace SALL4 způsobená thalidomidem byla zjištěna v lidských buňkách a u některých zvířecích modelů, konkrétně u primátů a králíků, nikoli však u myší nebo populární akvarijní rybky dánia pruhovaného (Danio rerio). Zároveň byl rozkryt i mechanismus působení thalidomidu při degradaci tohoto transkripčního faktoru. Zjistilo se, že thalidomid interaguje s jednou součástí ubikvitinligázy E3 (více Vesmír 84, 73, 2005/2) z rodiny Cullin 4, konkrétně s proteinem cereblon (CRBN), který v rámci ligázového komplexu rozeznává jeho potenciální substráty. Právě tímto mechanismem thalidomid zvyšuje degradaci transkripčního faktoru SALL4, zodpovědného za správný embryonální vývoj.

Přes tragédii, kterou tento lék v minulosti způsobil, jsou v současné době thalidomid a molekuly od něj odvozené ve středu zájmu vědecké komunity. Například lenalidomid, pomalidomid, ale i původní molekula thalidomidu, od níž byly tyto léky odvozeny, jsou nyní úspěšně používány v terapii mnohočetného myelomu, což je nádorové onemocnění vyznačující se především závislostí na správně fungující ubikvitinproteazomové degradační mašinerii (např. Vesmír 99, 682, 2020/12). Dále se molekul odvozených od thalidomidu využívá v přístupu PROTAC (proteolysis targeting chimera), což jsou heterobifunkční malé molekuly složené ze dvou aktivních domén a linkeru. Jsou schopny odstraňovat cílové proteiny z buněk prostřednictvím ubikvitinace, kterou indukují.

Matyskiela M. E. et al.: Nature chem. biol., 2018, DOI: 10.1038/s41589-018-0129-x

Donovan K. A. et al.: Elife, 2018, DOI: 10.7554/eLife.38430.001

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Farmakologie
RUBRIKA: Mozaika

O autorovi

Jindřich Sedláček

Mgr. Jindřich Sedláček (*1985) vystudoval Přírodovědeckou fakultu UP v Olomouci. Pracuje v Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR, zároveň je doktorským studentem katedry genetiky a mikrobiologie PřF UK. Ve volném čase se věnuje ptáčkaření.
Sedláček Jindřich

Doporučujeme

Slavný všude, jen ne u nás

Slavný všude, jen ne u nás

Marek Vácha  |  30. 5. 2022
„Nikdy si nepsal deník a jeho dopisy vrhají na jeho vnitřní život jen málo světla. Jakožto kněz musel být obzvláště obezřelý při vyjádření svých...
Nejstarší Evropanka

Nejstarší Evropanka uzamčenovideo

Ve čtvrtek 14. září 1950 se v lomu pod návrším Zlatý kůň u Berouna chystají k odstřelu vápence. Je určen pro výrobu cementu. Zahřmí výbuch...
Prolévat luteránskou krev

Prolévat luteránskou krev uzamčeno

Petr Vorel  |  30. 5. 2022
Když se řekne „křížová výprava“, vybaví si čtenář nejspíš tažení středověkých rytířů k Božímu hrobu do Palestiny. Anebo zbabělé křižáky, prchající...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné