Viagra a degradace proteinů

Studie publikovaná v PNAS ukázala, že inhibitory fosfodiesterázy 5 – sloučeniny zabraňující hydrolýze cyklického guanosinfosfátu (cGMP) jako sildenafil (Viagra) nebo tadalafil (Cialis) – stimulují enzymatickou aktivitu proteazomu 26S, a tím i vnitrobuněčnou degradaci proteinů prostřednictvím ubikvitin-proteazomového systému (Vesmír 84, 73, 2005/2; 86, 383, 2007/6) bez ovlivnění autofagie.

Ošetření buněčných linií inhibitory fosfodiesterázy 5 nebo stimulátorem guanylátcyklázy (enzymu syntetizujícího cGMP z GTP) rychle navýšilo proteazomovou aktivitu prostřednictvím fosforylace proteazomových podjednotek cGMP-dependentní proteinkinázou (PKG). Takto aktivovaný proteazom byl schopen ve zvýšené míře degradovat proteiny s delším poločasem rozpadu, ale také špatně složené nebo mutované proteiny. PKG stimulovala aktivitu purifikovaných proteazomů 26S fosforylací jiných podjednotek než těch, které jsou běžně modifikovány proteinkinázou A.

Většina neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba nebo frontotemporální demence, ale také prionová onemocnění jsou spojena se sníženou mírou degradace a s tím související kumulací mutovaných nebo špatně poskládaných bílkovin. Ve zmíněné práci výzkumníci demonstrovali, že zvýšení hladiny cGMP dokázalo výrazně snížit množství mutované formy proteinu tau, způsobujícího rozvoj Alzheimerovy choroby, a to jak v buněčných liniích, tak na úrovni organismu – na myším modelu a na dániu (Danio rerio), což také u zvířecích modelů vedlo k snížení míry morfologických abnormalit neuronů. Aktivace proteazomu prostřednictvím cGMP a PKG se proto zdá velmi slibnou strategií pro zbrzdění progrese neurodegenerativních onemocnění. Zároveň se za tímto účelem přímo nabízí využití inhibitorů fosfodiesterázy 5 oblíbených u části mužské populace.

VerPlank J. J. S. et al.: PNAS, 2020, DOI: 10.1073/pnas.2003277117