Na staré zkušenosti nezapomínejme

Vladimír Vonka je uznávaný virolog v Česku i ve světě. Ač brzy oslaví devadesáté narozeniny, stále se věnuje vědě, konkrétně vývoji protinádorových vakcín. A také bedlivě sleduje situaci kolem koronavirové epidemie. Patří mezi kritiky „české cesty k vakcíně“ a nabádá: „Zatím o viru samotném víme velmi málo. Vědci by se nyní měli věnovat hlavně zkoumání jeho biologie a genetiky.“

Odborná veřejnost se v případě epidemie viru SARS-CoV-2 poněkud rozdělila. Část tvrdí, že opatření jsou přehnaná, že vlastně ani o epidemii nejde, jiní říkají, že opatrnost, karanténa, nouzový režim byly namístě. Kde mezi těmito dvěma skupinami názorově stojíte vy? — Denně u nás umírá 450 až 500 lidí. Ale jen když je to v souvislosti s koronavirem, je to v televizi, není to zvláštní? Ale jinak si myslím, že naše protiepidemická politika je v podstatě v pořádku. Přísná opatření byla zavedena, když měla epidemie explozivní charakter, teď [květen 2020, pozn. red.] se začínají postupně uvolňovat. Otázkou je, jak se zachovat, pokud se epidemie vrátí. Těžko radit, covid-19 je nevyzpytatelná nemoc. Naše znalosti o jeho původci jsou chabé, předpovědi proto mohou pokrývat celé spektrum možností. A tady bych viděl chybu: zanedbal se, ale to myslím celosvětově, výzkum samotného viru, nestudují se jeho vlastnosti, nevíme například, jestli koluje jeden, anebo více antigenních typů. Systematické zkoumání biologie a imunologie viru by mělo být prioritním úkolem, což vyžaduje sestavení týmu zkušených virologů, imunologů, epidemiologů a infekcionistů a dobře vybavenou laboratoř.

To není jediná věc, kterou z pohledu virologa a epidemiologa kritizujete. Podle dopisu Učené společnosti, jehož jste spoluautorem, chybí koordinace, jednotné vedení. — Víte, zažil jsem epidemii dětské obrny neboli polia, opakované chřipkové epidemie a vždy rychle vznikla na ministerstvu problémová komise, složená z příslušných expertů. V době boje s polio byl hlavním hygienikem Vilém Škovránek a vybral si do této komise členy nikoli podle politických zásluh, jak tehdy bývalo zvykem, ale skutečné odborníky napříč oborovým spektrem, kliniky, epidemiology, virology, ale také zástupce výrobního podniku, který se zabýval výrobou vakcín. A díky těmto komisím se dařilo rychle reagovat na nastalou situaci.

O vznik takové problémové komise jste se snažil s dalšími vědci i tentokrát, že? Nabídli jste své služby ministru zdravotnictví a ten vaši nabídku přijal. — Bohužel z celé iniciativy zbyl jen název. Aby taková komise fungovala tak jako při polio a chřipce, musela by mít pravomoci. Velmi široké pravomoci. A ty v případě koronaviru vzniklé komisi uděleny nebyly. Je pouze orgánem poradním.

Učená společnost – a vy s ní – se vyslovila i proti vládnímu plánu vyvíjet vlastní českou vakcínu. Proč? — Je to smutné, protože Československo byla země s úctyhodnou tradicí vývoje a výroby vakcín proti závažným infekčním onemocněním, sahající daleko do předválečných dob. V současnosti koncept projektu na vývoj inaktivované vakcíny proti koronaviru za několik desítek milionů korun zlehčuje závažnost celé problematiky. Nemůžeme se ubránit dojmu, že u jeho zrodu stáli lidé bez potřebných zkušeností nejenom z oblasti výzkumu a výroby vakcín, ale také z oblasti mechanismů imunitní odpovědi u virových infekcí. Ve světě dnes vyvíjí vakcínu víc než stovka týmů. Americká vláda uvolnila obrovské peníze v řádu miliard na vývoj vakcín proti koronaviru, jejichž prověrka už začala. Například vakcína firmy Moderna už je ve třetí fázi klinických testů, další velké zkušené farmaceutické firmy ji následují, Evropská unie shromáždila na vývoj vakcíny několik miliard eur – jak bychom se s nimi mohli měřit? A kromě toho: Vakcinologie je vědní obor. Kdo s ním nemá zkušenosti, tak ať se drží raději dále.

Jak vypadala ona velká éra české výroby vakcín? — Velkou postavou výroby vakcín byl Dimitrij Slonim (viz Vesmír 96, 228, 2017/4). A také Karel Žáček, můj první učitel virologie. Od obou jsem se hodně naučil. Když se rozhodlo, že se u nás začne vyrábět první inaktivovaná polio vakcína, tihle dva muži byli posláni do Švédska a Dánska na studijní pobyt, mimochodem přestože oba byli nestraníci. Slonim pak ještě do Kanady, do firmy, od níž se kupovala první inaktivovaná vakcína, kterou se očkovalo v padesátých letech. Později zavedl výrobu inaktivované vakcíny proti polio a později ještě dal dohromady výrobu Sabinovy živé vakcíny proti této, tenkrát velmi obávané nemoci. V dalších letech modernizoval výrobu klasických očkovacích látek proti neštovicím a vzteklině a posléze zavedl výrobu vakcín proti spalničkám a příušnicím. To všechno zajistil Slonim se svými spolupracovníky, z nichž jmenujme alespoň dva, kteří by neměli být zapomenuti: Ivan Mareš a Milan Dřevo. Československo se hlavně díky němu stalo soběstačné ve výrobě vakcín.

Kdy jste do virologie vstoupil vy? — Začínal jsem po promoci v Ústí nad Labem na interně a na infekčním oddělení. Ale na medicínu jsem šel s tím, že budu virologem. Když jsem se dozvěděl, že je vypsaný konkurz na oddělení neuroinfekcí v pražském Ústavu epidemiologie a mikrobiologie, přihlásil jsem se. Sice jsem nesplňoval základní podmínku, kterou byly dva roky praxe ve virologii, ale konkurz jsem vyhrál. Jak jsem se později dozvěděl, bylo to hlavně díky tomu, že jsem byl jediný uchazeč. Neuroinfekce v laboratoři obecně naháněly strach, ale lidé se asi také báli vedoucího oddělení Karla Žáčka, známého svou přísností a cholerickou povahou. Jeho oddělení však mělo vysokou úroveň, on byl mužem nadaným velkou vědeckou fantazií. Později jsem s ním přešel do Výzkumného ústavu imunologického, který byl samostatnou výzkumnou součástí Ústavu sér a očkovacích látek. Ústav byl na počátku normalizace z politických důvodů zrušen a jeho osazenstvo začleněno do ÚSOL.

Prof. MUDr. Vladimír Vonka, DrSc. (*1930)
Vystudoval lékařskou fakultu v Praze, jako sekundární lékař začínal v krajské nemocnici v Ústí nad Labem na interním oddělení, ale brzy se začal věnovat virologii. Ve druhé polovině šedesátých let působil jako hostující profesor na Baylorově univerzitě v Houstonu, kde se v týmu světově proslulého virologa J. L. Melnicka soustředil na výzkum virů způsobujících rakovinu. V sedmdesátých a osmdesátých letech vedl s gynekologem J. Kaňkou rozsáhlou studii, která přispěla k definitivnímu zjištění virových původců rakoviny děložního čípku, a tím i k vývoji příslušné vakcíny. Od roku 1991 stál v čele oddělení experimentální virologie Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Je autorem více než 300 publikací z oblasti imunologie a genetiky virů a vývoje protivirových a protinádorových vakcín, ale také autorem či spoluautorem několika monografií. V roce 2005 obdržel z rukou prezidenta republiky Václava Klause medaili Za zásluhy v oblasti vědy. Letos 31. července oslaví devadesáté narozeniny.Snímek Stanislav Vaněk

V roce 1960 díky očkování dětská obrna v Československu vymizela, je to tak? — V roce 1957 se uskutečnilo masové očkování dětí třemi dávkami inaktivované vakcíny, které výrazně snížilo nemocnost na polio. Na jaře 1960 byla proočkována dětská populace Sabinovou vakcínou. A od té doby už se u nás nevyskytl ani jediný případ poliomyelitidy. A to byla zásluha hlavně čtyř mužů – Škovránka, Žáčka, Slonima a Ervína Adama – a jedné ženy: Vlasty Adamové. Manželé Adamovi organizovali celostátní sběry sér pro zjištění promořenosti a klinicky kontrolovali bezpečnost očkování. Československo se v roce 1961 stalo první zemí na světě, která tuto nemoc vymýtila (viz také Vesmír 82, 384, 2003/7).

To byl obrovský úspěch. — To bylo slávy! Světová zdravotnická organizace v roce 1960 pořádala konferenci o živé vakcíně proti dětské obrně ve Washingtonu. Zúčastnil jsem se jí společně se Škovránkem, který zařídil mé pozvání. Ve svých devětadvaceti jsem byl nejmladším účastníkem. Výjezd do Ameriky, to bylo tehdy něco hodně neobvyklého. Konference na mě udělala obrovský dojem, seznámil jsem se s tehdejší světovou virologickou elitou. Při debatách se zahraničními kolegy mi začalo být jasné, že s eradikací dětské obrny končí jedna epocha virologie, že nastává období nádorové virologie a že virologický výzkum prochází zásadními metodickým změnami. Mnoho cenných rad jsem dostal od Alberta Sabina, který mne po konferenci pozval na víkend do svého domovského města Cincinnati. Po návratu jsem na semináři o průběhu konference prohlásil, že virologie se mění a budoucí výzkum v oblasti virologie bude podmíněn genetikou a výzkumem na molekulové úrovni.

A stalo se to? — Stalo. Ale u nás to nebylo hned. Žáček mne zkritizoval hned na onom semináři. Zdůraznil, že úkolem oddělení je diagnostika a epidemiologie. Žáčkovo oddělení ve Výzkumném ústavu imunologickém se potom rozdělilo na dvě části, ta vedená Žáčkem se nadále věnovala diagnostice a epidemiologickému výzkumu; druhá, oddělení biologie virů, kterou jsem vedl já, se měla věnovat teoretickému výzkumu a byla přičleněna k Slonimovu oddělení.

Čím jste se konkrétně zabývali? — Dali jsme se do genetiky. Nejdřív jsme pokračovali v genetice poliovirů, zavedli jsme metody, které dokázaly odlišit vakcinační kmen viru dětské obrny od kmenů divokých. Pak jsme se začali zabývat genetikou virů chřipky. Chtěli jsme vyvinout živou vakcínu. Měli jsme výborný model – fretku, která je na chřipkové viry vysoce vnímavá. Postupně jsme izolovali viry, které byly pro fretky nepatogenní. Už jsme chtěli začít s testy na dobrovolnících, ale Škovránek měl obavy, aby se virus nepřenesl na prasata, což by byla katastrofa pro naše zemědělství. Prověrka na dobrovolnících se stále oddalovala, až se objevil nový epidemický typ viru chřipky, který ze zdravotního hlediska naši předchozí práci znehodnotil. No, máme ale z onoho období pár velmi slušných a ve světě citovaných prací.

Pak tedy přišel čas protinádorových vakcín? — Na světovém Mikrobiologickém kongresu v Moskvě v roce 1963 jsem se seznámil s americkým profesorem Josephem L. Melnickem, v té době asi nejuznávanějším světovým virologem. Líbil se mu můj referát přednášený v angličtině a pozval mě k sobě na stáž na své oddělení na Baylorově univerzitě v Houstonu. Velmi jsem o to stál, ale v té době to bylo nemyslitelné. Melnick však měl velký vliv ve WHO a zařídil, aby mi udělila roční stipendium pro práci v jeho laboratoři, a díky profesoru Škovránkovi mi byl výjezd povolen. Zabýval jsem se tam studiem cytomegaloviru, ale už jsem přičichl i k nádorové virologii. Přivezl jsem si odtud do Prahy nádorový virus SV40 opičího původu, hned po mém návratu jsme s ním začali pracovat. V roce 1968, to už povolovaly ledy, jsem jel do Houstonu znovu, tentokrát už s rodinou, na roční pobyt jako hostující profesor. A zde jsem se dostal poprvé blízko k lidským onkogenním virům.

Který jste zkoumal jako první? — V Melnickově laboratoři zkoumali nedávno objevený virus Epsteina-Barrové (EBV) ze skupiny herpesvirů, který je původce infekční mononukleózy, ale uplatňuje se též při vzniku dvou lidských zhoubných nádorů, a to určitého typu lymfomu a nasofaryngeálního karcinomu. Byl jsem pověřen dalším výzkumem tohoto viru. Hlavním tématem Melnickova oddělení se však stal vztah genitálního viru herpes simplex, označovaného jako HSV-2, ke karcinomu děložního čípku. Podotýkám, že jde o druhé nejčastější nádorové onemocnění u žen, obětí je ročně kolem milionu. Pro etiologický vztah svědčily přesvědčivé epidemiologické nálezy, ale též průkaz, že virus je za určitých podmínek s to vyvolat zhoubné bujení u hlodavců. Do výzkumu příčin tohoto onemocnění se tedy vložilo hodně sil i prostředků.

Tento problém jste pak studoval dál i po návratu domů. — Tehdy byl téměř celý odborný svět přesvědčen, že původcem karcinomu děložního čípku je HSV-2. My jsme se rozhodli to ověřit spolu s gynekologem Jiřím Kaňkou. V rámci rozsáhlé prospektivní studie jsme po osm let sledovali deset tisíc původně zdravých žen. Tento karcinom má jednu obrovskou výhodu, třeba oproti nádorům zažívacího traktu či plic: lze sledovat celý proces vývoje a prekancerózní stavy jsou dobře definované a identifikovatelné. Byl jsem tehdy přesvědčen, že potvrdíme HSV-2 jako původce, a proto jsme současně začali vyvíjet očkovací látku. Vytvořili jsme první herpesvirovou vakcínu, která musela být vzhledem k onkogennímu potenciálu viru prostá virové DNA. O její vývoj se zásadně zasloužila má dlouholetá spolupracovnice Luďa Kutinová. Jenže naše očekávání se nenaplnilo. Při hodnocení výsledků po ukončení studie se ukázalo, že ženy, které v jejím průběhu onemocněly neboli se u nich vytvořily různé formy neoplazií děložního čípku, prodělaly infekci HSV-2 stejně často jako ženy, které zůstaly zdravé. V prvním okamžiku jsem byl šokován. Jakou chybu jsme udělali?, ptal jsem se sám sebe. Ale pak jsem si uvědomil, že HSV-2 nemá s karcinomem děložního čípku nic společného. Jde o klasický případ problému kauzality v medicíně: vyskytují-li se souběžně dva jevy, musí se určit, zda je jeden podmíněn druhým, nebo zda jsou na sobě nezávislé. Tohle byl zkrátka ten druhý případ. A já jsem si uvědomil, že jsme vlastně udělali velmi důležitý objev. Dodnes si myslím, že byl nejvýznamnější, jakého jsme kdy dosáhli.

Jaký byl ohlas? Počítám, že odborníci to odmítali přijmout. — Pod hypotézou HSV-2 jako původce karcinomu děložního čípku byla podepsána řada nejslavnějších virologů. Naše výsledky však byly obecně přijaty v průběhu jednoho roku. Tím se uvolnily síly k prověření hypotézy Haralda zur Hausen z Německého centra pro výzkum rakoviny v Heidelbergu, že oním původcem jsou lidské papilomaviry, HPV. V době, kdy končila naše prospektivní studie, se v jeho laboratoři podařilo prokázat, že většina nádorů děložního čípku obsahuje genetickou informaci dvou typů HPV. Ale trvalo možná do roku 1995, než se všeobecně uznalo, že HPV jsou hledaným původcem nemoci, a dalších deset let, než vstoupila v obecné užití vakcína, která by měla chránit až 98 procent očkovaných. (V roce 2008 dostal zur Hausen za svůj objev Nobelovu cenu, pozn. red.)

Od prvního očkování proti rakovině děložního čípku uplynulo skoro patnáct let. Už jsou k dispozici studie o její účinnosti? — Jistě, je jich mnoho. Výsledek je jednoznačný: u očkovaných se neobjevují prekancerózy děložního čípku.

Čemu jste se dále věnoval vy? — Vakcíně proti HPV i dalším protinádorovým vakcínám. Dnes už víme, že asi dvacet procent nádorů je infekčního původu, způsobují je hlavně HPV, virus EB, virus hepatitidy B, ale také bakterie Heliobacter pylori. Zbývajících osmdesát procent zhoubných nádorů vzniká v důsledku mutací v genech, takzvaných protoonkogenech, jejichž produkty regulují množení buněk, metabolismus buňky a další buněčné funkce. Když určitá mutace rozvolní část kontrolních buněčných mechanismů, ohromně vzroste riziko nádorového bujení. A my se pokoušíme navrhnout očkovací látky proti produktům dvou mutovaných protoonkogenů, které aktivují imunitní systém nemocného tak, aby rozpoznal a rozrušil buňky, které je nesou, a vzniklou obranyschopnost dlouhodobě udržel. Ale bohužel pro výrobce jsou takové vakcíny neatraktivní, protože jejich účinnost či neúčinnost se projeví za dvacet, třicet let. Naštěstí pokroky v imunologii umožnují charakterizovat stav imunity proti příslušným antigenům a takový nález by byl nepřímým důkazem, že vakcína opravdu imunizuje proti produktu mutovaného genu. Je to zatím hypotéza, ale její verifikace by mohla snížit výskyt zhoubných nádorů o třicet procent. A podle tohoto vzoru by se daly vytvářet další vakcíny.

Proti jakým nádorům by měla vámi navržená vakcína fungovat? — Volil jsem dva relativně časté nádory, ale svou povahou by účinnost vakcíny mohla zasáhnout i jiné malignity. V březnu mi však do přípravy plánů na strategii imunizace vstoupil koronavirus, takže jsem přestal na protinádorových vakcínách pracovat. Teď se k projektu zase začínám vracet. Vzhledem ke svému věku hledám, kdo by v této práci pokračoval – jak už jsem řekl, efekt se objeví za desítky let, takže projekt nebude lákat lidi, kteří se chtějí rychle proslavit. Myslím však, že vhodného kandidáta jsem už objevil. Jsem přesvědčen, že realizace té první vakcíny a její propojení se třemi čtyřmi dalšími, které by cílily na jiné mutace, by mohly do konce století snížit nemocnost na nádory až o osmdesát procent. Ale možná je to jen sen.

Vy jste se také věnoval terapeutickým vakcínám, zejména chronické myeloidní leukémie. S jakým výsledkem? — V roce 1991 se začali měnit vlastníci i ředitelé Ústavu sér a očkovacích látek. Podle rozhodnutí posledního ředitele, kterého jsem poznal, se měl ústav ubírat čistě komerčním směrem, nebylo tam místo pro výzkum. A tak jsme přijali nabídku stát se součástí Ústavu hematologie a krevní transfuze. Nikdy jsme toho nelitovali. Podmínky pro vědeckou práci tam byly a stále jsou podstatně lepší než na bývalém pracovišti, prostředí na všech úrovních přeje a napomáhá výzkumné činnosti. V posledních patnácti dvaceti letech jsme studovali možnosti imunoterapie chronické myeloidní leukémie. Vytvořili jsme na zvířecím modelu teoretické předpoklady pro terapeutickou vakcínu, jenomže se objevil lék, který dobře zabírá a je dobře snášen, prodlužuje dobu přežití o mnoho let a v některých případech, jak se zdá, umožňuje úplné vyléčení. Ten lék je hodně drahý, ale časem, až nebude chráněn patentem, jej začnou vyrábět i jiné firmy, takže jeho cena dramaticky poklesne. Takové věci se stávají, takhle to ve světě biomedicíny chodí.

Vraťme se ještě ke koronaviru. Jak by se podle vás mělo postupovat při hledání léku? — Nastínil jsem to ve svém dopise pro Českou lékařskou akademii. Pro obranu proti virům jsou důležité neutralizační protilátky. Jedině protilátky, které neutralizují virus, nám mohou pomoci zjistit promořenost, tedy jaké procento lidí prodělalo infekci daným virem, a získat informaci o takzvané kolektivní imunitě. Dosavadní testy, zejména ony rychlotesty z Číny, nejsou pro tento účel nejvhodnější. Je nutné zvolit nějakou formu neutralizačního testu a promořenost naší populace dále zkoumat. V současné době se mi zdá nejdůležitější proniknout co nejhlouběji do biologie viru, poučit se o jeho antigenní variabilitě a virulenci. Určení vlastností viru izolovaného na začátku infekčního procesu pomocí tzv. in vitro markerů by mohlo mít zásadní význam pro prognózování průběhu onemocnění a volbu optimální léčby, ale též pro vývoj vakcíny. To vyžaduje zřízení samostatného a plně kvalifikovaného virologického pracoviště. Současná roztříštěnost různých typů výzkumných prací, které prozatím probíhají nezávisle na sobě, a absence centrální problémové komise s rozsáhlými řídicími pravomocemi jsou nešťastné a škodící jevy v našem boji s covidem-19. Bez jednotného vedení na republikové úrovni se nemůžeme dobrat ani rozsáhlejší mezinárodní spolupráce.

A jaké možnosti vidíte u léčby nemoci covid-19? — Lék remdesivir vypadá snad nadějně, intenzivně se hledají nová antivirotika. Jsem přesvědčen, že se dříve či později účinný a dobře snášený lék najde. Já jako staromilec se přimlouvám za návrat k použití plazmy patřičně imunizovaných koní. Jsem rád, že takto neuvažuji sám. Nedávno se podobné upozornění objevilo v dobře napsaném zahraničním přehledovém článku. V případě velmi těžkého stavu pacienta by jistě mělo podání koňské imunní plazmy smysl, i přes rizika alergické reakce. Tento lék by měl být k dispozici na infekčních odděleních, jeho podání by mělo být velmi pečlivě zváženo ošetřujícím lékařem jako krajní opatření. A ještě něco staromilského: infekce koronavirem začíná v hltanu. Myslím si, že významným příspěvkem v boji proti nemoci by mohlo být pravidelné kloktání. Dostupné jsou prostředky, které redukují množství virů a bakterií v dutině ústní. Trochu mne překvapovalo, že se neobjevilo takové doporučení hned na počátku pandemie. Před krátkým časem jsem narazil na publikaci, která potvrzuje, že užití ústní vody snižuje nemocnost. Kloktání ráno, večer, ale hlavně po návratu z práce, z nákupu, ze školy, má podle mne smysl. Stejně tak jako roušky – obojí redukuje počáteční infekt. Je starou zkušeností experimenální virologie, že závažnost onemocnění a rychlost jeho nástupu zavisejí na dávce. Když dáte myši 100 tisíc infekčních dávek, onemocní druhý den a pojde třetí den. Když jí dáte 1000 dávek, onemocní za týden, když jí dáte 10 dávek, neonemocní vůbec, ale může si vytvořit imunitu. Na staré zkušenosti by se nemělo zapomínat.