Aktuální číslo:

2020/9

Téma měsíce:

30 let CTS

Darobactin, nová zbraň proti rezistentním gramnegativním bakteriím?

 |  3. 3. 2020
 |  Vesmír 99, 131, 2020/3

Rezistence vůči antibiotikům je stále větší problém a zvlášť u multirezistentních gramnegativních bakterií se situace stává opravdu závažnou. Typické nemocniční kmeny gramnegativních bakterií (jako Escherichia coliKlebsiella pneumoniae) jsou rezistentní vůči většině používaných antibiotik a v řadě případů není účinná léčba vůbec k dispozici. Hledání nových antibiotik je tedy aktuálním tématem farmaceutického výzkumu. U gramnegativních bakterií je situace o to složitější, že tyto bakterie mají vnější obal velmi obtížně prostupný pro potenciálně účinné látky. Kvůli tomu se v několika posledních dekádách nezavedla žádná antibiotika účinná proti těmto bakteriím. To podtrhuje aktuálnost objevu mezinárodního týmu, který nalezl nový peptid působící proti gramnegativním bakteriím zcela novým mechanismem.

Skupina Kima Lewise z Northeastern University v Bostonu vyhledávala potenciální antibiotika produkovaná bakteriemi rodu Photorhabdus a Xenorhabdus, které žijí symbioticky v entomopatogenních hlísticích. Tyto hlístice napadají hmyzí larvy a po vniknutí do jejich těla uvolní uvedené bakterie, které produkují toxiny zabíjející hmyz v larválním stadiu. Zabitý hmyz potom slouží jako potrava pro hlístice. Z izolátů získaných z bakterií Photorhabdus khanii HGB1456 autoři získali antibakteriálně účinný peptid, který nazvali darobactin (obr.).

Darobactin se skládá ze 7 aminokyselinových jednotek, které tvoří neobvyklý bicyklický skelet, takže samotné určení struktury látky pomocí hmotnostní a NMR spektroskopie bylo náročné. Darobactin byl účinný proti řadě zkoušených gramnegativních bakterií (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Shigella, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa) jak in vitro, tak in vivo. Při své molární hmotnosti 965 daltonů bylo nepravděpodobné, že by darobactin penetroval do bakterie. K zjištění mechanismu účinku autoři opakovaným přidáváním darobactinu ke kulturám E. coli získali kmeny rezistentní na tuto látku. Tyto bakterie pak nesly mutace v genu kódujícím BamA, což je látka usídlená na vnější membráně bakterie a zajišťující skládání proteinů vnější membrány. BamA je na vnější straně membrány, a proto nevadí, že darobactin není schopný proniknout do bakteriální buňky. Mechanismus účinku darobactinu spočívá v jeho navázání na BamA, čímž zabraňuje tvorbě funkční vnější membrány, a bakterie následně umírají. Účinnost darobactinu byla prokázána jak proti kmenům s přirozenou citlivostí (wild-type), tak proti rezistentním kmenům E. coli, K. pneumoniaeP. aeruginosa. Vzhledem k tomu, že látka nevykazuje v účinných koncentracích žádnou cytotoxicitu, stává se velmi perspektivním kandidátem pro další vývoj. Skupina Tilla Schäberleho z Justus-Liebig-Universität v Giessenu v současné době studuje jak biosyntézu darobactinu, tak možnosti zvýšené produkce této látky, a samozřejmě také syntézu vhodných analog.

Zentiva Imai Y. et al.: Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-1791-1

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Farmakologie, Biochemie
RUBRIKA: Mozaika

O autorovi

Stanislav Rádl

Doc. Ing. Stanislav Rádl, CSc., (*1951) vystudoval organickou chemii na VŠCHT v Praze. Poté nastoupil do Výzkumného ústavu pro farmacii a biochemii v Praze, kde se zabýval hlavně výzkumem originálních antibakteriálních léčiv a později nenarkotických analgetik. Po začlenění tohoto ústavu do struktury firmy Zentiva vedl skupinu vyvíjející syntézu generických léčiv a od roku 2017 tam působí jako konzultant. Na VŠCHT, kde se v roce 2010 habilitoval v oboru organická chemie, přednáší profilový předmět Farmakochemie.
Rádl Stanislav

Doporučujeme

Sukcese mrtvoly pro mne končí kostrou

Sukcese mrtvoly pro mne končí kostrou

Ondřej Vrtiška  |  7. 9. 2020
Forenzní entomologie pomáhá kriminalistům určit dobu a místo smrti, odhalit manipulaci s tělem a rekonstruovat události, k nimž došlo třeba i před...
Arény pravěku a rituální krajina pod Řípem

Arény pravěku a rituální krajina pod Řípem

Jan Turek  |  7. 9. 2020
V naší krajině se skrývají tajemství předků, která nelze pouhým okem spatřit, a přesto jejich pozůstatky dokážeme odhalit jako kamínky dávno...
Kreativní mozek novozélandského rošťáka

Kreativní mozek novozélandského rošťáka uzamčeno

Pavel Pipek  |  7. 9. 2020
Je to „drzoun“ s pronikavým intelektem. Jeho hlas i bezstarostná hravost v nás vyvolávají smích, vynalézavost při destrukci lidských výrobků...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné