i

Aktuální číslo:

2019/10

Téma měsíce:

Sesuvy

Inzulin jako zbraň

 |  7. 10. 2019
 |  Vesmír 98, 578, 2019/10

Ačkoli se pohybují pomalu, jsou to dravci. Mořští plži homolice s kuželovitou ulitou totiž mají několik strategií, jak si opatřit kořist.

Zhruba deset procent druhů homolic loví ryby s pomocí bodavého ústrojí. Kdysi to byl proužek se zoubky (radula), který u několika druhů nahradil malý chobot, obsahující jedové střely. Homolice je někdy vrhá jako otrávené šipky směrem ke kořisti, jejíž polohu zjistí pátracími smyslovými výběžky.

Z jedových harpunek a zoubků mohou homolice vpravit do těla svých obětí několik velmi účinných a bolestivých neurotoxinů, což někdy pocítí i rekreanti při potápění v tropických mořích. Proto jsou při lovu jejich oblíbených ulit značně nebezpečnými protivníky a případů úmrtí je v USA přibližně stejně jako po žihadlech včel a vos.

I když tyto dávky jedů a dalších až 200 látek homolice poskytují zvědavcům zdarma, my si v ústavech a univerzitách musíme pro pokusy některé jejich vyčištěné toxiny kupovat za značné peníze. Z rodu Conus používáme například ω-konotoxin na utlumení (inhibici) kanálků pro vápenaté ionty nebo μ-konotoxin pro uzavření kanálků svalových vláken pro sodík. Svalová vlákna se následkem toho přestanou stahovat, jsou nedráždivá a „oběť“, třeba malá rybka, se zbytečně před spolknutím nemrská. To ocení nejen hodující homolice, ale i neurovědci v laboratoři.

Nečekaný jed

V roce 2015 výzkumníci zjistili, že k téměř okamžitému znehybnění a následnému pozření lovených rybek používá jedna homolice (Conus geographus) zpočátku nikoliv nějaký ze svých speciálních neurotoxinů, ale naprosto nečekaně sloučeninu, kterou všichni dobře známe – inzulin.1)

U homolic nejde o empatické léčení nějakého rybího diabetu, ale o snížení hladiny glukózy u rybky tak rychle, že v podstatě omdlí. Je to obdobné jako u diabetiků, kteří se po příliš vysoké dávce inzulinu zachrání před blížící se mdlobou lžičkou cukru nebo sladkou sušenkou (čokoláda není vhodná, tuk brání vstřebávání glukózy).

Také způsob aplikace je výjimečný. Inzulin tato homolice nevstřikuje do těla oběti jako diabetik do podkoží kolem pupíku, ale vypustí do nitra jakéhosi kloboučku nebo trychtýřku, který nenápadně a pomalu vytvoří z přední ústní části svého měkkého těla a obalí jím hlavu neopatrné ryby. V tomto okamžiku vyloučí „lovný“ inzulin, který protéká rychle žábrami a rybu na chvilku znehybní. Homolice pak oběd pohodlně „dorazí“ menší dávkou jedu a spolkne celý. Ryba se sice nakonec trochu zamrská, ale to už jí z utaženého ústního kloboučku kouká jen ocásek.2)

V našem těle probíhají podobné procesy, aniž o tom víme. Od dob ruského lékaře Ilji Mečnikova (1845–1916) známe pozření (fagocytózu) či ožužlávání rakovinných buněk, mikrobů, parazitů a virů bílými krvinkami. Ale například velmi běžné bílé krvinky zvané neutrofily chytají patogenní mikroorganismy také na dálku pomocí vystřelovacích lepivých a trávicích vláken. K destrukci používají proteázy a jako lepidlo na dálku jim slouží proužky a vlákna jejich vlastní jaderné DNA. To je sice dobrý trik, ale postupně ve službě našemu tělu uhynou. Podobnými vlákny a sítěmi se také navzájem informují o nebezpečí.

Loni byly objeveny minimálně čtyři další typy imunitních B-buněk s lepivými sítěmi. Ty ale používají DNA nikoliv z jádra, kde je stále potřebná jako genetický plán pro syntézu RNA a proteinů, ale podobnou mtDNA z mitochondrií, organel, kterých je v plazmě leukocytů víc a jejichž ztráta se dá obnovit.3)

Proč ale „lovný“ inzulin neomráčí také samotnou homolici? Chemicky se jeho molekuly podobají nikoliv inzulinu měkkýšů, ale druhému typu, který známe u obratlovců, a tedy také u ryb. Dokonce se ukázalo, že „lovný“ inzulin působí rychlé snížení hladiny glukózy rovněž myším a zřejmě i člověku. Oba inzuliny sice vykonávají stejnou základní funkci regulace metabolismu a energetických zásob, ale velikost a struktura se u každé skupiny liší. Zatímco obratlovci inzulin používají pouze pro metabolismus (glukózy), bezobratlí pro mnoho účelů, podobně jako například náš nervosvalový neuropřenašeč acetylcholin – pro mozkovou signalizaci, paměť, reprodukci a růst. Možná právě proto, že má více proměnných funkcí, je inzulin bezobratlých větší než u obratlovců, takže je snadné oddělit oba typy z homolice biochemickými technikami, kupříkladu rychlostí pohybu v elektrickém poli želatiny nebo agaru.

Omráčeni inzulinem

Lovný inzulin homolice má také trochu jinou ráži – jako bychom měli nabito broky. Jde o inzulinové monomery, jednotlivé rychle působící molekuly, které se navážou a aktivují receptory na velkých, hlavně svalových a tukových buňkách. Téměř okamžitě po navázání dají inzulinové receptory v tuku a svalech ryby i člověka povel ke zvýšení vtoku glukózy transportérem typu GLUT4. Proto klesne hladina glukózy v krvi zhruba z 5,5 mmol/l někdy až na polovinu. Na výživu mozkových buněk to už nestačí. Trpí jak neurony a jejich „kabely“, tak pomocné gliové buňky, hlavně rozvětvené astrocyty. Ty glukózu přebírají z krve v kapilárách a pomáhají neuronům tím, že započnou proces štěpení glukózy (glykolýzy). Částečně ji natráví na laktát a pomocí jiných svých paciček (kterých měl hodně Einsteinův mozek), jakýchsi mikrobrček, krmí neurony. Jako holubí matka, která z volátka krmí holoubátka „ptačím mlékem“ a pak změklými zrníčky.

Je-li málo glukózy v krvi, dostává se jí málo do mozkových buněk. Ale proč při zvýšení hladiny inzulinu neteče víc glukózy také do mozkových buněk? Vždyť normálně u většiny obratlovců až 20 % krve protéká mozkem a z ní 80 % kyslíku se využije na spalování glukózy!

Důvod je zřejmě ten, že mozkové buňky (a také červené krvinky) mají méně receptorů citlivých na inzulin a většina glukózy se do nich dostává jinými, na inzulinu nezávislými glukózovými transportéry. Tyto buňky potřebují konstantní přísun glukózy a nemohou být závislé jen na množství inzulinu v krvi. Mozek si nemůže dovolit, aby byly glukózové transportéry rozmarně vypínány nebo zapínány nízkým či vysokým inzulinem. Krmivo – glukóza – musí do transportérů vnikat ve správném množství usnadněnou difuzí. Podmínkou je, že jí není ani málo, ani moc. To je správná fyziologická a konstrukční logika. Homolice toho využívá dávkou aktivního „lovného“ inzulinu, a jakmile je glukóza přesunuta rychle do svalu a tuků, není jí dostatek pro mozek ryby. Nastává omračující a znehybňující inzulinový šok.

Nadbytkem inzulinu k obezitě

Nadbytek krevní glukózy v krvi a mezi buňkami je hlavní nebezpečí pro funkčně rozkmitané bílkoviny (Vesmír 88, 713, 2009/11). Její rychlé kolísání ničí důležité bílkoviny v epitelech, ledvinách, játrech, sítnici, krvinkách, nervové soustavě – tedy všude (Vesmír 97, 270, 2018/5). Ve svalech a tukových zásobách se nadbytek glukózy do jisté míry snadno využije, jde o práci (svaly) a zásobu lipidů (tuk). Např. tvorbu zásobního škrobu glykogenu (v odpočinutém svalu) je vidět pod nevelkým mikroskopickým zvětšením jako rostoucí velká zrnka kolem stažitelných bílkovin.

V tukových buňkách se nadbytkem glukózy podporuje vznik triglyceridů (kostra fosfolipidů) a tukových zásob. Tím inzulin ovšem u sedavců u počítačů přispívá podle některých diabetologů k tukové nadváze a metabolickému syndromu u diabetu typu II. V tělech asi 30 % těchto osob se nastupující nedostatek inzulinových receptorů (intolerance k inzulinu) snaží tělo kompenzovat zvýšenou a vyčerpávající produkcí inzulinu z β-buněk, což může snížit jejich výkonnost i počet. Ale často se výroba inzulinu snižuje trochu nelogicky už při prvních známkách nemoci, snížené citlivosti tkání (výpadku receptorů) k tomuto hormonu.4) 

Játra jsou zvláštní případ, musí být schopna po jídle zpracovávat glukózu putující krví mj. i na zásobní glykogen a přímo i na fruktózu a galaktózu. Případně podle potřeby při hladovění naopak rychle uvolnit z glykogenových řetízků glukózu, takže její transportér také musí být po celou dobu aktivní a nesmí být příliš závislý na kolísání inzulinu.

Má smysl, aby svalovina byla citlivá na inzulin. Po jídle, kdy je hladina glukózy v krvi vysoká, inzulin podporuje využití glukózy, aby se svalstvo mohlo vybavit glykogenem. Během hladovění svaly internalizují transportéry (vchlipují je do cytoplazmy) a přepínají metabolismus na tvorbu glukózy (většinou) z bílkovin a posléze na oxidaci mastných kyselin pro výrobu ATP. Tento přepínač udržuje minimální množství glukózy (asi 2,2 mmol/l) pro tkáně, jež jsou na něm absolutně závislé, například pro mozek a červené krvinky.

Tuková tkáň vyžaduje glukózu, aby mohla vytvářet a ukládat tuk. Je to tvrzení sice zvláštní, ale pravdivé. Glukóza poskytuje také glycerolovou páteř pro syntézu triglyceridů. Proto má smysl, aby byl při zvýšené koncentraci krevní glukózy korigované inzulinem aktivován také glukózový transportér do lipocytů.

Tři dny inzulinu

Ale zpět k homolicím. Do blízkosti ryby vylučují jednotlivé molekuly inzulinu. U obratlovců, tedy i u člověka, se ve slinivce břišní vytváří inzulin jinak a vylučuje se ve shlucích (klastrech). Zpočátku po dvou (dimery, bezprostřední zásoba) a pak po šesti inzulinech (hexamery). Spojují je dohromady dva ionty zinku a jde o ochranu před rychlou degradací proteázami, které si na šestici provázaných inzulinů netroufnou. Z těchto klastrů se tedy musí jednotlivé účinné molekuly postupně v krvi uvolnit. Přijdou o zinek, neboť v krvi je ho málo. Jeho ionty proto opouštějí hexamer, který se pomalu rozpadá na jednotlivé účinné molekuly inzulinu. Právě v klastrech spočívá princip dlouhodobého, několikahodinového působení. Při zvýšení hladiny glukózy po jídle se sice zpočátku, asi do pěti minut, vyloučí okamžitě dostupná zásoba menšího množství (zřejmě dimerického) inzulinu. Pak ale jeho hladina v krvi rychle klesne a tělo musí čekat až desítky minut, než se pořádně rozběhne hlavní syntéza a uvolňování oněch hexamerových klastrů. Nadto v jednom ze tří hlavních řetízků inzulinu (v segmentu B) je adhezivní, „lepivá“ skupina aminokyselin, která působení celého monomeru také zpomaluje. Ale celkově se dlouhodobější účinek postupně se uvoňujícího monomerního inzulinu využívá léčebně podáním dlouhodobě se uvolňujících inzulinů. Příkladem je inzulin degludec, u něhož je napojeno za sebou několik inzulinových hexamerů a poločas uvolňování je 25,4 hodiny. To zajišťuje až třídenní konstantní hladinu inzulinových monomerů hlavně u diabetiků druhého typu (preparát Treshiba ap.). Je to velká pomoc pro jejich β-buňky, které samy nestačí produkovat inzulin pro překonání poklesu množství receptorů v tkáních (hlavní příčina diabetu II. typu), a začínají ho postupně produkovat méně, případně mohou přestat fungovat úplně (Vesmír 95, 421, 2016/7).

Homolice pomohou diabetikům?

V interních zprávách pro diabetology nedávno Američané ohlásili přípravu ještě dlouhodobějšího preparátu, kdy údajně stačí jedna tabletka až na týden. Takže zde se farmakologům daří. Horší je to s krátkodobou regulací dietních nebo stresových výkyvů glukózy (sladký věneček, ranní úzkosti, deprese ap.).

Především v případě diabetiků z II. skupiny můžeme použít i jinou regulační cestu. Jde o bílkovinné hormony inkretiny, které také snižují glukózu v krvi. Jsou uvolňovány po jídle a zvyšují vylučování inzulinu z β-buněk Langerhansových ostrůvků při nárůstu koncentrace glukózy v krvi. Některé inkretiny (GLP-1) také tlumí uvolňování „protiinzulinového“ hormonu glukagonu z α-buněk, potlačují vstřebání živin do krevního oběhu zpomalením průchodu tráveniny žaludkem a snížením chuti na jídlo.5)

Přesto je zřejmé, že pro udržení optimálních hladin glukózy v krvi je rozhodující především inzulinová regulace. Když se poškodí, hladiny cukru v krvi příliš stoupají nebo nevhodně kolísají, což může vést k diabetickým postižením a omezením pohybu bílkovin v mnoha tkáních, což ničí zdraví a zkracuje život. V současné době lze těmto pohromám předejít jedině účinnou regulací denních dávek inzulinu. Nejen u diabetu I. typu s výpadkem β-buněk, ale v pozdějších fázích i u typu II., při snížené citlivosti tkání a buněk k inzulinu.

Navrhování rychle působících inzulinových preparátů však zůstává výzvou. I nejnovější, nedávno v USA schválený inhalační preparát Afrezza je nevhodný či přímo nebezpečný pro řadu pacientů hlavně s plicními problémy a astmatem.

Odborníci zkoumali složení a funkci sedmi inzulinů nalezených v jedu tří druhů homolic – Conus geographus, C. tulipaC. kinoshitai. Překvapením bylo, že inzulin každé z nich se strukturou mírně odlišuje. Navzdory těmto rozdílům všechny jejich inzuliny působí rychle, protože postrádají lepivou část řetězce B nacházejícího se v inzulinu obratlovců. Tým testoval, jak každá z inzulinových sekvencí snížila hladinu cukru v krvi u rybek zebřiček a u myší. To vedlo ke vzniku příznaků diabetu I. typu. Modelová zvířata byla ošetřena streptozotocinem (injekcí do žíly u kořene ocásku), který ničí β-buňky ve slinivce. Našli tři z inzulinových sekvencí generovaných jedem (Con-Ins T1A z C. tulipa, Con-Ins G1 z C. geographus a Con-Ins K1 z C. kinoshitai), které účinně snížily hladinu cukru v krvi. Při použití lidských buněčných linií in vitro zjistili, že tyto inzulinové sekvence šnečích inzulinů jsou schopny vázat se i na lidský inzulinový receptor a aktivovat jej, přestože chybí ona „lepivá“ část řetězce B lidského inzulinu. Tyto sekvence jsou však desetkrát až dvacetkrát méně účinné než lidský inzulin, což umožňuje individualizovat léčebné dávky. Každá unikátní konfigurace tedy výzkumnému týmu poskytuje poněkud odlišné možnosti při navrhování nových léků, které působí stejně rychle a s rozdílnou účinností.

Helena Safavi-Hemamiová, vedoucí tohoto týmu, optimisticky konstatuje: „Začínáme odhalovat tajemství pozoruhodných homolic a doufáme, že se od nich naučíme, jak novátorsky přistupovat k léčbě diabetu.“

Poznámky

1) Safavi-Hemami H. et al.: Specialized insulin is used for chemical warfare by fish-hunting cone snails. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, DOI: 10.1073/pnas.1423857112.

2) Polykání celé oběti je poměrně běžné. Některé sépie pozřou rybu také celou a uloví ji často pomocí vystřelovacího lepivého jazyku, zřejmě bez inzulinového šoku. Jako chameleon. Video č. 1č. 2.

3) Ingelsson B. et al.: Lymphocytes eject interferogenic mitochondrial DNA webs in response to CpG and non-CpG oligodeoxynucleotides of class C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018, DOI: 10.1073/pnas.1711950115.

4) Je třeba upozornit na to, že transportéry GLUT jsou vesměs pasivní otvůrky různého průměru, takže glukóza teče z místa, kde je jí víc (v krvi a plazmě), tam, kde je jí méně (uvnitř buněk), tj. po svém koncentračním gradientu. Odlišné je to u transportérů GLUT ve střevech a ledvinách. Tam je přesun monosacharidů, jako je glukóza, ale i fruktóza, manóza a galaktóza, spojen s pohybem sodných iontů. Tyto cukry se aktivně a snáze přepravují za pomoci tohoto „garde“ iontu, kterému se také chce do buněk.

5) Dvě hlavní molekuly, které se považují za inkretin, jsou střevní peptid-1 (GLP-1) podobný glukagonu a žaludeční inhibiční peptid GIP, také známý jako glukóza-dependentní inzulinotropní polypeptid. GLP-1 i GIP jsou rychle inaktivovány enzymem dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4). Jak GLP-1, tak GIP jsou členy jedné z nadrodin glukagonových peptidů, jak se sluší a patří na složitý střevní neurohumorální systém.

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Zoologie, Fyziologie

O autorovi

František Vyskočil

Prof. RNDr. František Vyskočil, DrSc., (*1941) vystudoval Přírodovědeckou fakultu UK v Praze. Ve Fyziologickém ústavu AV ČR, se zabývá neurofyziologií a biofyzikou buněčných membrán. Objevil nekvantové uvolňování neuropřenašečů na synapsích savců. Hirschův index (Vesmír 85, 555, 2006/9) jeho prací je 36. Je členem Učené společnosti ČR a The Physiological Society (Londýn a Cambridge). Na Přírodovědecké fakultě UK v Praze a na Lékařské univerzitě v Kazani přednáší fyziologii živočichů a člověka. V roce 2011 získal čestnou oborovou medaili J. E. Purkyně a na návrh předsedy AV ČR medaili Josefa Hlávky.
Vyskočil František

Doporučujeme

Zhasněte světla!

Zhasněte světla!

Pavel Pecháček  |  7. 10. 2019
V důsledku technologického pokroku i rostoucí lidské populace stále přibývá míst, která jsou v noci vystavena umělému osvětlení (někdy...
Negativní dopady sesuvů

Negativní dopady sesuvů

Jan Klimeš  |  7. 10. 2019
Hlavním důvodem studia sesuvů jsou působené škody na majetku a v extrémních případech i ztráty na životech lidí. Přesto jsou objektivní a...
Odkrytá skrytá tvář Měsíce

Odkrytá skrytá tvář Měsíce uzamčeno

Pavel Gabzdyl  |  7. 10. 2019
Po celou dobu existence lidstva nám Měsíc ukazoval jen přivrácenou polokouli. Pouhých 60 let (od října 1959) známe díky ruské sondě Luna 3 i...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné