Oslazená rakovina
| 5. 4. 2018Grant Evropské výzkumné rady (ERC) platí ve vědeckém světě jako známka nejvyšší kvality. Tato organizace totiž podporuje jen projekty, jež lze označit za mimořádné. V Česku na ně dosáhlo zatím jen 24 jednotlivců. Jedním z nich je od roku 2016 Milan Vrábel z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR.
Dnes 36letý chemik získal tzv. startovní ERC grant, určený vědcům na prahu kariéry. Jak sám přiznává, zisk grantu považuje za velké štěstí, neboť se pustil do tématu, s nímž dosud neměl žádné praktické zkušenosti. Porotu zaujal základní myšlenkou, spadající do oblasti výzkumu, jehož význam v posledních letech významně roste – glykobiologie. Jde o vědní obor, zabývající se studiem struktury, syntézy a biologie cukrů. Na výsledky této vědy čekají medicína, biochemie a biotechnologie.
Vrábelův výzkumný záměr je novátorský, což znamená jak obrovskou výhodu v podobě menší konkurence, tak obrovský risk, neboť nemá žádné předběžné výsledky, které by naznačovaly, že ho daný směr dovede k tomu, co si předsevzal. „To uvidíme až časem,“ myslí si odvážně, zaujat velkou výzvou.
Milan Vrábel, Ph.D., (*1981)
je rodák ze slovenského města Šaľa. Vystudoval organickou chemii na Slovenské technické univerzitě v Bratislavě pod vedením prof. Ľubora Fišery. Jeho studentský kolega z vyššího ročníku tehdy odešel do Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR v Praze (ÚOCHB), odkud pak přišlo avízo, že skupina profesora Michala Hocka hledá studenty. Výběru se zúčastnil a uspěl.
Po doktorátu přešel na několik let na Univerzitu v Mnichově, poté se vrátil do Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR. Před získáním grantu Evropské výzkumné rady (European Research Council, ERC) založil a vede v ÚOCHB juniorskou výzkumnou skupinu. Zabývá se vývojem nových bioortogonálních reakcí, chemickou biologií peptidů a proteinů či výstavbou inteligentních biologických látek, které by mohly sloužit jako terapeutika a označovače v nukleární magnetické rezonanci.
„Čeho bych někdy chtěl dosáhnout? Přijít s něčím, co by mělo nějaký praktický dopad,“ říká zasněně. „Kdybychom pomohli porozumět určitým konkrétním dějům v rámci nějaké choroby. Kupříkladu proč daný virus napadá určitou buňku, jak daný mechanismus funguje a byli bychom zpětně schopni v živém organismu tomuto mechanismu zabránit. Jinými slovy, vyvinout léčbu na základě poznání, které jsme při našem studiu v laboratoři učinili.“
Je svobodný, bezdětný. Mezi své koníčky řadí na prvním místě svou práci a dobré červené víno. Dokáže za ním cestovat i velmi daleko. Jako správný milovník dobrého jídla rád vaří, přičemž i kuchařsky experimentuje. Zálibu našel i v chůzi, neboť mu pomáhá v přemýšlení. V poslední době poněkud zanedbává hru na kytaru, která ho kdysi držela ve studentské hudební skupině.
Cukry z Mnichova
Zájem o glykobiologii dokáže sympatický Slovák vystopovat až do Mnichova. Jako dnes si vybavuje ohromení, které pocítil na přednášce americké profesorky chemie ze Stanfordovy univerzity – Carolyn Ruth Bertozziové. Zaujalo ho především, jak málo se ví o důležitých dějích, jichž se cukry v živých organismech účastní. „Vždycky, když jsem dělal ve své profesionální kariéře nějaké větší rozhodnutí, oslovila mne nějaká přednáška,“ vzpomíná na osudový okamžik, z něhož – uchvácen řečnickým uměním Bertozziové – odcházel s otevřenou pusou a pocitem, že právě nahlédl klíčovou dírkou do komnaty, od které chce mít klíč.
Každá buňka v našem těle je pokrytá 10 až 100nanometrovou vrstvičkou cukrů. Ty představují jednu z nezbytných součástí pro zdravé fungování buněk. O jejich konkrétní funkci a struktuře se toho dosud ví málo. Někomu pod elektronovým mikroskopem připomínají vlásky, jiný v nich vidí rozvětvené stromy. Vědeckou komunitu dlouho ovládal názor, že jde jen o nějakou obalovou vrstvu chránící buňku, postupně se však ukazuje, že úloha cukrů na buněčném povrchu je významná zejména pro mezibuněčnou komunikaci.
„Cílem našeho výzkumu je zkonstruovat a napodobit povrch živých buněk. Dosáhnout toho chceme pomocí vysoce účinných chemických reakcí, které nám umožní kontrolovaným způsobem měnit složení jednotlivých stavebních bloků či cukrů. Tento systém nám pak umožní detailněji prostudovat úlohu a funkci konkrétních cukerných struktur při vzniku různých nemocí, jako jsou např. virová onemocnění nebo rakovina.“
Rakovinové buňky, které se naučily obalit svůj povrch jakousi maskovací sítí cukrů, jsou kvůli tomu schopny v organismu skrývat svou přítomnost před imunitním systémem. Důležité je rovněž zjištění, že povrch rakovinných buněk pokrývají cukry s jinou strukturou, než jakou mají cukry z povrchu zdravých buněk. Poznatku lze využít v diagnostice nebo při cíleném navádění léčivých látek k rakovinovým buňkám.
Významnější pokrok však brzdí především takřka bezbřehá různorodost cukrů. Pro srovnání uveďme, že pouhé tři aminokyseliny – stavební bloky proteinů a enzymů – je možné uspořádat jen šesti různými způsoby. Oproti tomu možností, jak zkombinovat tři stavební bloky cukrů, je asi dvacet tisíc. Cukrů je proto obrovské množství a naše schopnost porozumět na molekulární úrovni tomu, co který cukr v tom obrovském „lese“ dělá a jak ovlivňuje všechny další funkce, je z tohoto důvodu žalostně nedokonalá.
„Já měl vždycky tento typ výzev rád,“ vysvětluje Milan Vrábel motivaci pustit se do výzkumu. „Několik projektů jsem už ve své vědecké kariéře začínal od nuly a na náležitý rozjezd bylo třeba vždy dlouho čekat. U tohoto tématu jsem ale cítil, že mi dosavadní zkušenosti umožňují zkoumat tematiku docela jinak, než ostatní.“ Má na mysli zejména svou schopnost dívat se na problém spíše očima chemika, než biologa.
Kudy cesta nevede
Aby mohl Milan Vrábel své myšlenky uskutečnit, najal pětici mladých spolupracovníků a vybudoval novou laboratoř. V ní už dva roky pracují na prolomení toho, co nikdo před nimi nezkoumal. Přiznává, že drtivou většinu (80 %) představují cesty, kterými se k cíli patrně nepřibližují. Zdůrazňuje zároveň, že jde o riskantní projekt, v němž – jako vědecký šéf i manažer v jedné osobě – musí dbát na to, aby udržel svůj tým motivovaný. „Když ještě po dvou letech nemají žádný výsledek, respektive mají, ale ne takový, aby z něj bylo jasné, jestli směřují k jednoznačně skvělému výsledku, není udržování motivace úplně jednoduché.“ Dokládá to aktuálním stavem jednoho z kolegů, který se na konci loňského roku přišel zeptat, zda je Vrábel ještě ochotný ho dál platit, když se ještě nic nepovedlo.
„Problém je spíše v tom, že nevíme, jestli to nejde principiálně, anebo je to chyba rukou. Což si úplně nemyslím, protože je to chytrý člověk, který se skutečně snaží. To, co děláme, je něco natolik nového, že je přirozené, když to trvá,“ dodává smířlivě. Dohodli se tedy, že dají „na hromadu“ všechna dosud naměřená data a zkusí znovu promyslet vše, co už zkusili a proč to nešlo.
Zbylých dvacet procent výsledků i Milan Vrábel při své skromnosti vnímá jako jednoznačný úspěch. Vyvinuli metodu, kterou jsou schopni provést to, co dosud nikdo před nimi – vzít část proteinu, tzv. peptid, složený ze sekvence aminokyselin a dle vlastní vůle vložit kamkoliv do jeho struktury téměř jakékoliv cukry. To jim dovoluje napodobit běžné přírodní procesy, tedy jinými slovy: připravit chemicky definované glykopeptidy.
Patří ke mně… sirky
Začalo to už v dětství, když se krom „obyčejných“ krabiček se sirkami začaly objevovat i pestrobarevné. Líbilo se mi to natolik, že kdykoliv jsem nějaký zajímavý exemplář spatřil, zatoužil jsem po něm. Ani si nevzpomínám, že bych za některý z nich platil. Často jsem totiž krabičku sirek u někoho viděl a přemluvil jej, aby mi ji daroval. Udiveně se mne ptali, nač potřebuji právě jejich krabičku, ale po vysvětlení své sběratelské vášně a nabídce, že jim výměnou za ten škrtací zázrak pořídím jiné (pro mne obyčejné) zápalky, na to většinou přistoupili. Nikdy mne nezajímal obsah krabiček nebo nějaká historická či sběratelská hodnota, spíše nápaditost jejich vnějšího ztvárnění. K těm asi 50 exemplářům se ale nové přidávají jen velmi pozvolna. Neberu totiž cokoliv.
Jde o klíčovou věc, na které lze stavět další stupně projektu. Pokud by totiž vědci zkoumali jen přírodní děje, často by ani netušili, jaké cukry jsou k aminokyselinám navázány. Metoda libovolné manipulace s cukry a jejich výměna jim ale umožňuje sledovat, co se po tomto zásahu děje s funkčností celé struktury. Jde o základní předpoklad k tomu, jak odhalit, který protein preferuje určité struktury cukrů, což se dosud ví jen u minimálního množství proteinů. U většiny je to velká neznámá.
Jak zlikvidovat rakovinu
Podle Milana Vrábela přinese výzkum cukrů obrovské možnosti zejména po propojení nových poznatků s těmi, které už máme. „Lidské buňky kupříkladu produkují řadu proteinů a enzymů, jež jsou spojeny s různými nemocemi. Jemné vylaďování funkce těchto proteinů pomocí cukrů může obrovsky ovlivnit jak jejich strukturu, tak funkci. Sloučení všech informací nám umožní porozumět fungování celku. Důsledky ještě nedokážeme plně docenit.“
Taková představa vypadá jednoduše: když člověk ví, jak to funguje, má v léčbě větší šance, než když střílí naslepo tím, že vezme deset tisíc sloučenin a prostě je „na to hodí“, a jedna léčivá substance z tohoto procesu „vypadne“. Bude to ale opravdu fungovat? Milan Vrábel je z těch, kdo to chtějí prozkoumat. Poukazuje na fakt, že v tuto chvíli známe čtyři lidské neuraminidázy – enzymy štěpící pro organismus velice důležitou kyselinu sialovou. „V podstatě to znamená, že v těle máme čtyři různé enzymy, které ale dělají na první pohled to samé. Dnes ještě nejsme schopni zjistit, proč máme čtyři.“
Glykobiologie má už dlouho nástroje na to, jak jedny proteiny z genomu vyhodit a další nechat produkovat potřebný enzym a sledovat, co se bude dít dál. Zmíněné postupy ale už celkem dávno odhalily, že i proteiny, které fungují v metabolických drahách bez zjevného efektu, jsou nesmírně důležité. Stačí vypnout produkci nějakého enzymu z genomu a buňky přestanou růst a zemřou. V takovém prostředí se přirozené děje v organismu pochopitelně zkoumají těžko.
Můžeme samozřejmě použít klasické blokátory některých enzymů, ty ale nejsou selektivní. Buď zablokuji všechny čtyři jmenované enzymy, nebo žádný. Vrábel proto hodlá svou metodou ovlivnit funkci každého z těchto čtyř proteinů zvlášť a podívat se, co se stane. „Chceme tím dosáhnout jemnějšího ladění, ale také selektivity, která dosud neexistuje,“ dodává zaníceně. „Časem bychom rádi hledali cestu, jak donutit kupř. rakovinné buňky, aby si na svém povrchu začaly produkovat takové struktury, které imunitní systém rozezná, vyhodnotí jako rakovinu a zlikviduje je.“
Rozsvícení koně
Není divu, že myšlenky na výzkum často Milana Vrábela nepouštějí ani v okamžicích, kdy už by chtěl usnout. „Přinutit hlavu vypnout je někdy velmi těžké,“ přiznává, „ale zatím nemám v plánu s tím nic dělat, protože mi to nevadí.“ Utíká se tak do druhé ze svých laboratoří, k tématu neméně zajímavému – k bioortogonálním nebo, chcete-li, biokompatibilním reakcím. V nich jde o to, aby se dvě látky, které spolu mají reagovat, našly v něčem tak komplexním, jako je živý organismus. Nelze proto počítat s chemií, kde se látkám „pomůže“ vařením v toluenu při 100 °C; biokompatibilní reakce se musí odehrát ve vodném prostředí za pokojové teploty.
Představme si prostředí uvnitř buňky jako nějakou polévku, v níž plují všechny metabolity, proteiny, enzymy a DNA. Do této polévky chceme postupně vypustit dvě chemické látky, A a B, jež se nikde zbytečně nepřichytí a reagují pouze navzájem mezi sebou. Pokud se potkají, vzplane světlo pocházející ze vzájemné chemické reakce, detekovatelné kupř. fluorescenčním mikroskopem.
Proustův dotazník
Jak si představujete dokonalý okamžik? – Jako příjemnou chvíli s nějakým člověkem, kupříkladu na exotické pláži, za hezkého počasí, s výhledem na krásné palmy, písek… tam by mi bylo dobře.
Kým byste chtěl být, kdybyste nebyl sám sebou? – Mám se rád a jsem spokojený. Nemám se sebou problém, proto bych asi nikým jiným být nechtěl.
Jaká vůně vám připomene dětství? – Je specifická, nedokážu ji zcela popsat… Jakási vůně základní školy, či přímo třídy. Možná jde o vůni dětí. Vnímám ji jako přirozenou a často si ni vzpomenu.
Které ze svých vad se nemůžete zbavit? – Ostýchavosti.
Která kniha nikdy nebude chybět ve vaší knihovně? – Friedrich Nietzsche: Tak pravil Zarathustra.
Kterou historickou postavu máte v největší oblibě? – Nikolu Teslu, neboť to byl člověk, který vymyslel obrovskou spoustu věcí, které ještě lidstvo možná časem znovuobjeví.
Kdy se cítíte bezbranný? – Když na nějaké přednášce padají dotazy, na něž neumím zcela odpovědět.
Kdo vás nudí? – Politici.
Máte doma něco, čeho byste se nikdy nezbavil? – Nemám doma nic, bez čeho bych nedokázal žít.
Jaká je první věc, kterou uděláte, když ráno vstanete? – Dám si vařit vodu na zelený čaj.
Jaký titulek byste si rád přečetl na titulní straně novin? – Že lidstvo konečně zvládlo vyléčit rakovinu. Ale neměla by to být senzace v bulváru, že čeští vědci dokážou léčit rakovinu, ale fakt.
Co právě teď čtete? – Teď právě Krále krysu od Jamese Clavella.
Jakou největší chybu jste v životě udělal? – Žádnou velkou chybu, kvůli které bych něčeho litoval, nebo měl potřebu něco zásadně měnit ve svém životě nebo kariéře, si nevybavuji. Jedno z mých životních kréd je totiž nelitovat toho co se stalo, protože nemá smysl se utápět v tom, co nelze změnit. Jsem toho názoru, že i z těch nejhorších věcí si člověk něco pozitivního odnese.
Čeho se v životě nejvíce bojíte? – Lékařů.
Co děláte, když si chcete dopřát extra luxus? – Tak to bude rozhodně nějaká dobrá láhev červeného vína a dobré jídlo.
V co nevěříte? – Nevěřím tomu, že 99 % politiků se snaží nějakým způsobem pomoci obyčejným lidem k lepšímu životu.
Co děláte v životě rychle? – Chodím.
Při jaké příležitosti lžete? – Když někomu nechci ublížit.
Jakou schopnost byste nejvíce chtěl mít? – Třeba lepší fotografickou paměť.
Hodí se to ve chvíli, kdy potřebujete v organismu vystopovat místo výskytu nějakého konkrétního proteinu. Chemickou látku A vyšleme, aby v těle vyhledala příslušný protein a „osedlala“ jej, tedy se k němu pevně přichytila. Poté do organismu vpustíme chemickou látku B. Jakmile B najde A, zreagují spolu a vyprodukují záření, které označí místa výskytu příslušného proteinu.
Dříve se k označování bioaktivních látek používaly barvy. Část barvy ale zároveň putovala prostředím neosedlána, což vytvářelo barevný film na všech okolních tkáních (takzvané pozadí) a bylo nutno buňky omývat, aby se barva pozadí odstranila. Vrábelův tým ale vyvinul reakci, jejíž jednotlivé složky A a B jsou za normálních okolností neviditelné. Rozsvítí se až ve chvíli, kdy se potkají. Vrábelův tým byl první na světě, kdo si tohoto typu reakcí všiml a dokázal jej využít.
„Reakce je navíc mimořádně rychlá a účinná,“ upozorňuje Vrábel, který se svými lidmi její efektivitu testoval na léku Taxol, používaném v onkologii při léčbě nádorových onemocnění. Modifikovaný Taxol přidali k rakovinovým buňkám a chvíli počkali, než účinná látka do tkáně pronikne. Pak vstříkli druhou složku. Během několika málo minut bylo vidět, kde přesně se léčivo nachází. Patrná jsou rovněž místa, kde se léčivo vyskytnout nemělo. Z takového zjištění je možné odvodit, zda jde o jev, který je zodpovědný za nějaké lékové vedlejší účinky, a navrhnout obměnu struktury léčiva tak, aby se do daného místa už nevázalo, a lék tak vedlejší účinky ztratil.
Do budoucna by Milan Vrábel se svými kolegy rád vymyslel způsob vícenásobné detekce, aby jedna látka při reakci s různými látkami svítila pokaždé jinou barvou. Tím by mohla rozlišit různé typy molekul.
Zatím ale o takové funkcionalitě jen sní. Mohou se o to pokoušet ještě tři roky, po které jejich výzkum zajišťuje grant Evropské výzkumné rady. Pokud by po jeho skončení skupina neměla výsledky, nastal by možná čas zvažovat přechod na jinou práci. Konkurence na ÚOCHB je velká a prostor není neomezený. Do té doby může Vrábel s kolegy nadšeně přemítat, co by se ještě dalo zkusit, co vylepšit, a hledat cestu k významnému praktickému využití výsledků projektu, jímž je sympaticky „posedlý“. Jako by zhmotňoval větu z anotace jednoho z důležitých výběrových kritérií nositelů ERC grantu: „Mít ambici výrazně ovlivnit daný obor, posunout stávající hranice oborových znalostí a otevřít tak nové výzkumné perspektivy.“
Vznik tohoto textu podpořil ÚOCHB AV ČR.
Ke stažení
článek ve formátu pdf [427,73 kB]
O autorovi
Marek Janáč
Doporučujeme
Se štírem na štíru
Ustrašená společnost 
