Aktuální číslo:

2019/12

Téma měsíce:

Odpady

Cukrovka, metformin a nádorová onemocnění

 |  5. 11. 2018
 |  Vesmír 97, 624, 2018/11

Lidé trpící cukrovkou (diabetes mellitus) mají vyšší riziko vzniku nádorových onemocnění, jako jsou nádory slinivky, dělohy, prsu či tlustého střeva. Zároveň se za posledních několik let objevily studie naznačující významný ochranný vliv jednoho z nejrozšířenějších léků využívaných u diabetu 2. typu, metforminu, na rozvoj některých nádorů. Nyní se objevila práce naznačující možný mechanismus, který tato pozorování propojuje.

Protein TET2 je znám jako jeden z tumor supresorových proteinů. Jeho úkolem je za přítomnosti jednoho z metabolitů Krebsova cyklu, oxoglutarátu, oxidovat metylové skupiny na cytosinech v DNA na hydroxymetylové. Metylace cytosinu, tedy jedné ze čtyř bází, které v DNA kódují genetickou informaci (další jsou adenin, guanin a thymin), je dobře známa jako způsob, jak regulovat genovou expresi. Oxidace metylové skupiny na hydroxymetylovou pomocí TET2 tuto regulaci mění směrem, který se zdá zabraňovat transformaci buněk do nádorových a jejich dalšímu růstu. Proto je TET2 zařazován mezi tumor supresorové proteiny a proto se na něj zaměřili autoři práce publikované v polovině července v časopisu Nature.1)

Jejich původní hypotéza byla, že u pacientů s diabetem bude 5-hydroxymethylcytosinu (5hmC) více než u nediabetiků, protože když mají buňky více glukózy, mají i více oxoglutarátu, a tudíž mohou pomocí proteinů TET oxidovat metylové skupiny na 5-methylcytosinu. Když však odebrali vzorky DNA, zjistili pravý opak – 5hmc bylo u diabetiků méně. To vedlo k sérii experimentů in vitro, které jeden možný spojovací mechanismus odhalily.

Klíčovým proteinem propojujícím vysoké hladiny glukózy s nízkou oxidací 5mC je enzym AMP-dependentní kináza neboli AMPK. Tento enzym je jedním ze zásadních kontrolorů buněčného metabolismu. Když se v buňce netvoří dost ATP, tohoto univerzálního energetického „platidla“, začne se zvyšovat hladina AMP (adenosinmonofosfátu), který aktivuje AMPK. Ta pak naváže fosfátové skupiny na další důležité proteiny, a tím nastartuje kaskádu dějů, které mají za cíl produkci ATP zvýšit. V popisované práci autoři zjistili, že AMPK kromě jiného reguluje i aktivitu proteinu TET2. Aktivovaná AMPK (tedy ve stavu, kdy je málo ATP) přenáší fosfát na TET2, a tím ho stabilizuje čili umožnuje, aby oxidoval 5mC na 5hmC. Když je ale glukózy příliš, jako například u diabetu mellitu, je AMPK deaktivovaná, TET2 není stabilizovaný a oxidace neprobíhá. Tímto mechanismem by tedy nadměrná hladina glukózy (a možná i jiných živin) mohla zvyšovat riziko rozvoje nádoru.

A kde je v tom všem antidiabetikum metformin? Hlavní mechanismus účinku metforminu je zřejmě právě aktivace AMPK skrze inhibici klíčové metabolické dráhy vedoucí k produkci ATP – mitochondriálního dýchacího řetězce. Podání metforminu tedy naruší tvorbu ATP v buňce a vede k aktivaci AMPK, což by dále mělo vést k větší stabilizaci TET2, vyšší hladině 5hmC a pomalejšímu růstu nádorových buněk. A toto přesně autoři studie pozorovali jak in vitro, tak i u myší s implantovanými nádory.

Jako vždy je ale namístě opatrnost. Sami autoři zdůrazňují, že k tomuto protinádorovému účinku metforminu je nutné, aby nádorové buňky měly funkční TET2 protein, což u silně zmutovaných maligních buněk zdaleka není pravidlem. Nicméně je tato práce velmi zajímavým příspěvkem do dnes extrémně aktivní oblasti nádorového metabolismu a je také skvělou ukázkou detektivní pečlivosti vědeckého týmu.

Poznámky

1) Wu D. et al., Nature, DOI: 10.1038/s41586-018-0350-5.

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Medicína
RUBRIKA: Glosy

O autorovi

Jan Trnka

MUDr. Jan Trnka, Ph.D., MPhil., (*1978) vystudoval lékařství na 3. lékařské fakultě Univerzity Karlovy a dále biochemii a historii a filosofii vědy na University of Cambridge. V současné době se zabývá výzkumem biochemických příčin obezity a diabetu, mitochondriální biologií a bioenergetikou.

Doporučujeme

Recyklace plastového odpadu

Recyklace plastového odpadu

Zdeněk Kruliš  |  9. 12. 2019
Plastové odpady a jejich neblahý vliv na životní prostředí jsou poslední dobou námětem mnoha populárních i populárně- -naučných článků tištěných i...
Odpad, nebo surovina?

Odpad, nebo surovina?

Vladimír Wagner  |  9. 12. 2019
Pokud se ukáže hrozba rostoucí koncentrace CO2 pro vývoj klimatu opravdu tak veliká, jak předpokládají některé scénáře, bude třeba zrychlit cestu...
Modré moře pod blankytnou oblohou

Modré moře pod blankytnou oblohou

Jaromír Plášek  |  9. 12. 2019
Při pohledu na blankytnou oblohu si většina čtenářů určitě vzpomene, že za její barvu může jakýsi Rayleighův rozptyl slunečního světla. V případě...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné