Dialog imunity s nervovým a endokrinním systémem

Funkční vztah mezi imunitními obrannými mechanismy a nervovou soustavou (a tedy i psychikou) je často prezentován jako cosi ezoterického, tajemného. Ve skutečnosti je podstata tohoto vztahu celkem dobře známa na molekulární úrovni.

Když na nás „něco leze“, mění se naše chování. Jsme ospalí, utlumení, nemáme chuť k jídlu, chceme, aby nás všichni nechali na pokoji. Tyto symptomy jsou způsobovány prozánětlivými cytokiny produkovanými v rámci imunitní obrany proti infekci. Na druhé straně průběh imunitních reakcí je více či méně ovlivněn duševním rozpoložením (např. chronickým stresem). Je dobře prokázané, že pacienti trpící chronickou depresí mají nižší počet lymfocytů a hůře odpovídají na očkování proti infekčním chorobám. Traduje se pozorování vojenských lékařů, že ze zranění a nemocí se rychleji uzdravují vojáci vítězící strany.

Některé neurotransmitery (např. noradrenalin) působí přímo na leukocyty, které pro ně mají příslušné receptory. Negativní vliv stresu na imunitní reakce je zřejmě způsoben vlivem uvolňovaných „stresových hormonů“ kortikosteroidů, které mají silné imunosupresivní účinky. Slezina a lymfatické uzliny jsou bohatě inervované a např. také tkáňové žírné buňky (mastocyty) mají přímý kontakt s nervovými zakončeními; ve skutečnosti pravděpodobně všechny leukocyty našeho těla jsou v dosahu působení periferních nervů.

Na různé typy bílých krvinek působí prostřednictvím povrchových a vnitrobuněčných receptorů řada hormonů (např. estrogeny, androgeny, kortikosteroidy, růstový hormon, thyroxin, endorfiny). Na druhé straně leukocyty produkují řadu hormonů (endorfiny, ACTH, TSH, růstový hormon, vitamin D3) a mnohé primárně imunitní cytokiny (IL-1, IL-6, TNF-α) působí i na buňky jak periferního, tak centrálního nervového systému. Mezi povrchové receptory sdílené jak lymfocyty, tak neurony patří např. i receptor PD-1, který tlumí aktivitu T-lymfocytů, zatímco na senzorických nervech tlumí intenzitu vnímání bolestivých podnětů.

Centrální nervový systém tradičně byl a částečně stále ještě je považován za „imunologicky privilegovaný“ orgán do značné míry izolovaný od imunitního systému (hemato-encefalickou bariérou); zvláště jsou v něm potlačeny poškozující zánětlivé reakce (viz 8. díl seriálu, Vesmír 96, 258, 2017/5). V poslední době se ale ukazuje, že izolace od imunitního systému není zdaleka absolutní. Jedná se spíše o vysoce regulovaný a selektivní vztah, do určité míry podobný situaci v slizničních tkáních citlivých na poškození zánětlivými reakcemi. O úzkém vztahu imunitního a centrálního nervového systému svědčí i to, že myši s těžkou kombinovanou imunodeficiencí, kterým zcela chybí T-lymfocyty, mají poruchy vývoje mozku a defekty paměťových mechanismů, které lze odstranit dodáním normálních funkčních T-lymfocytů, konkrétně těch, které produkují cytokin IL-4.

Součást vrozené imunity

Velký a v imunologických učebnicích většinou doposud málo zdůrazňovaný význam má tzv. (proti)zánětlivý reflex zprostředkovaný bloudivým nervem (nervus vagus). Jeho aferentní (dostředivá) vlákna nesou receptory rozeznávající některé bakteriální produkty (lipopolysacharidy), cytokiny (IL-1, TNF- α) a další signály nebezpečí (např. ATP uvolněný z poškozených buněk). Takto iniciované signály z periferie vyvolávají posléze koordinovanou odpověď v mozkovém kmeni – zpětné signály prostřednictvím eferentních (odstředivých) vláken bloudivého nervu vyvolají ve slezině a ostatních sekundárních lymfatických orgánech tlumivou reakci. Z nervových zakončení se uvolňuje noradrenalin, který stimuluje T-lymfocyty k produkci acetylcholinu a omezuje jejich migraci ze sleziny a lymfatických uzlin. Noradrenalin dále působí opět prostřednictvím specifického receptoru na makrofágy; výsledkem je utlumení produkce silně prozánětlivého TNF-α. V souladu s tím přerušení bloudivého nervu u experimentálních zvířat vede k výrazně silnějšímu septickému šoku a úmrtnosti na něj. Tento nepodmíněný reflex tedy tlumí přehnané nebo patologické zánětlivé reakce (např. autoimunitní).

Mikrogliová buňka pohltila částečku amyloidního plaku charakteristického pro Alzheimerovu demenci a další neurologické choroby. Stimulace mikroglií k účinnější fagocytóze patologických plaků by mohla vést k novým formám léčby těchto onemocnění.Ilustrace Marie-Victoire Guillot-Sestier, Ph.D.

Ukazuje se tedy, že nervový systém, podobně jako vrozená (neadaptivní) část imunitního systému, citlivě detekuje signály nebezpečí a zásadním způsobem se podílí na regulaci imunitních odpovědí – dalo by se dokonce říci, že periferní nervový systém je důležitou součástí vrozené části imunitního systému. V souladu s těmito poznatky se v posledních letech ukazuje, že vhodnou elektrickou stimulací bloudivého nervu je možno např. u revmatoidní artritidy nebo autoimunitních střevních zánětů docílit podobných léčebných výsledků jako pomocí velmi drahé „biologické léčby“ protizánětlivými monoklonálními protilátkami.¹⁾

Velice kontroverzní zatím zůstávají hypotézy, že intenzivní pozitivní emoce (vyvolané např. psychedelickými látkami nebo meditačními či mystickými praktikami) nebo aktivní pozitivní „volní“ stimulace by mohly významně pozitivně ovlivňovat funkce imunitního systému. Střízlivý minimalistický názor prozatím spíše je, že stavy pozitivních emocí prostě eliminují imunosupresivní stres.

V této souvislosti je ovšem mimořádně zajímavá experimentálně prokázaná možnost podvědomého „placebového“ ovlivnění imunopatologických reakcí, včetně autoimunitních chorob. Laboratorní potkani dostávali imunosupresivní látky spolu se sladidlem. Když byla po nějaké době imunosupresiva postupně vysazena, byly autoimunitní či alergické reakce, ale i odhojování transplantátů významně potlačovány i samotným sladidlem. Vznikl tedy podmíněný reflex, v němž původní terapeutický účinek imunosupresivní látky převzaly endogenní imunitní regulační mechanismy, evidentně prostřednictvím nervových drah. Je zřejmé, že podobné mechanismy se uplatňují i při některých klinických imunoterapeutických postupech (zcela dominantně u těch nevědeckých, jako je homeopatie).²⁾

Stále více se ukazuje, že vztah nervového a imunitního systému je výrazně modifikován mikrobiomem (zvláště střevním). Produkty stovek druhů mikroorganismů totiž působí jak na buňky slizničního imunitního systému, tak na nervová zakončení tamtéž. Zdá se, že tato donedávna zanedbávaná oblast výzkumu by mohla přinést zásadní poznatky využitelné v terapii širokého spektra neurologických i imunitních poruch.

Když imunitní systém škodí…

Imunitní systém může „nechtěně“ přispívat ke vzniku řady neurologických a psychiatrických chorob. Samozřejmostí je v tomto směru autoimunitní onemocnění roztroušená skleróza (viz 7. díl seriálu, Vesmír 96, 198, 2017/4). Autoimunitní mechanismus je zodpovědný i za chorobnou ospalost (narkolepsii), u které zřejmě autoprotilátky blokují receptory pro „probouzecí“ hormon hypokretin (zvaný též orexin).³⁾

Dalšími autoimunitními chorobami postihujícími nervový systém jsou myasthenia gravis (autoprotilátky proti acetylcholinovému receptoru blokující nervosvalový přenos signálu) a do určité míry i lupus erythematosus (některé autoprotilátky se vážou na neurony a funkčně je poškozují, což vede k poměrně závažným neuropsychiatrickým projevům).

Ale i u neurodegenerativních chorob, jako je Alzheimerova demence či Parkinsonova choroba, pravděpodobně hrají roli nejprve iniciační zánětlivé procesy a následně porucha správné funkce mozkových mikrogliových buněk (specifická forma makrofágů). Ty zřejmě nedostatečně odklízejí patologické proteinové agregáty, které jsou pravděpodobně hlavní příčinou těchto neurologických chorob. Je tedy možné uvažovat o vývoji terapeutických postupů, které by posílily fagocytické funkce mikrogliových buněk. Nedávné preklinické výsledky ukazují potenciální příznivý účinek cytokinu IL-33, který mikrogliové buňky tímto směrem aktivuje. Naděje se vkládají i do podávání protilátek proti patogenním agregátům amyloidu beta pacientům trpícím Alzheimerovou chorobou. Na základě povzbudivých výsledků preklinických studií se předpokládá, že protilátky by tyto agregáty opsonizovaly, a tím je učinily „chutnějšími“ pro mikrogliové buňky, případně další fagocyty. Teoreticky by tedy přicházelo v úvahu i očkování proti těmto patogenním proteinovým agregátům.

Prozánětlivé cytokiny (IL-1, IL-6, IL-33) pravděpodobně přispívají ke vzniku těžké deprese a bipolární poruchy (maniodepresivního syndromu); podobné účinky má zřejmě i stimulace význačného povrchového receptoru mikrogliových buněk TLR4. Je tedy možné, že terapeutické postupy zaměřené na snížení prozánětlivých aktivit těchto molekul by mohly mít příznivý účinek. Jako nadějné se proto jeví i studie obecněji zaměřené na využití protizánětlivých léčiv, resp. látek stimulujících produkci protizánětlivých cytokinů, jako antidepresiv. Přibývá poznatků svědčících o tom, že autoimunitní mechanismy, a to zvláště autoprotilátky proti některým receptorům pro neurotrans­mitery (NMDA, GABA), se mohou podílet i na vzniku psychóz a schizofrenie.

Neurologická poškození se mohou objevit i v důsledku některých infekčních onemocnění (a velmi vzácně i po očkování proti nim), při kterých mohou vznikat protilátky zkříženě reagující s nervovými buňkami a následně je poškozující např. demyelinizací. Příkladem je Guillainův-Barrého syndrom, který ročně postihuje několik málo jedinců na 100 tisíc obyvatel a může vést k fatální paralýze.

Protilátková odpověď proti ­parazitickému červu Onchocerca volvulus je v některých oblastech Afriky doprovázena vážným neurologickým autoimunitním onemocněním připomínajícím epilepsii (tzv. nodding syndrom). Protilátky proti některým proteinům parazita totiž zkříženě reagují i s určitým proteinem přítomným v neuronech.

Zdá se, že některé případy autismu mohou souviset s poruchami imunitního systému vyvolanými např. znečištěným životním prostředím. V podezření je hlavně oxid dusný (N₂O), který poškozuje protizánětlivé imunitní mechanismy. V této souvislosti je třeba připomenout dávno vyvrácenou, ale mnohými odpírači očkování neustále zneužívanou historii o tom, že očkování proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám může vyvolávat autismus.

Autismus, ale i některé další neuropsychiatrické vývojové poruchy mohou souviset i s defekty funkce hlavních mozkových imunitních buněk, výše zmíněných mikroglií. Ty kromě svých vlastních imunitních funkcí (hlavně fagocytóza) také průběžně „oždibují“ přebytečné nervové synapse (není prozatím příliš jasné, jak poznají, které mají odstranit), a nastavují tak jejich optimální hustotu. Poruchy této funkce vedou u experimentálních zvířat k psychickým poruchám projevujícím se antisociálním chováním.

Souvislost mezi imunitním a centrálním nervovým systémem se bohužel nedávno negativně projevila při klinickém testování monoklonální protilátky brodalumab proti receptoru cytokinu IL-17, která sice nakonec byla schválena pro terapii lupénky (psoriá­za), ale u některých pacientů v klinické studii vyvolávala překvapivě deprese a sebevražedné myšlenky.