S červy proti obezitě?

Statistiky OSN hovoří o celosvětové epidemii obezity, která se netýká pouze dospělých, ale je stále větším problémem i u dětí. Obezita je jedním ze základních faktorů rozvoje metabolického syndromu, který je charakterizovaný akumulací tuku v oblasti břicha, vysokým krevním tlakem, vysokou hladinou triglyceridů, nízkou hladinou cholesterolu HDL, inzulinovou rezistencí a rozvojem patologických komplikací v oblasti kardiovaskulárního systému. Mechanismy vzniku obezity a s ní spojených metabolických komplikací se intenzivně studují na myších biomodelech.

Přiměřené množství tukové tkáně je nezbytné pro normální regulaci metabolismu glukózy a lipidů. Endokrinní funkce tukové tkáně byly popsány v devadesátých letech 20. století. Aktivované makrofágy v tukové tkáni produkují prozánětlivé cytokiny (např. tumor necrosis faktor alfa: TNF-α), které působí systémově a ovlivňují metabolismus snížením citlivosti buněk na inzulin. Vlastní tukové buňky uvolňují do cirkulace hormon adiponektin, který reguluje metabolismus glukózy a mastných kyselin a může působit jako ochranný faktor proti změnám zapříčiněným obezitou a rozvinutým metabolickým syndromem. U obézních jedinců produkce adiponektinu klesá a makrofágy produkují hormony (u myší např. rezistin), které dále působí inzulinovou rezistenci a glukózovou intoleranci. Výsledkem může být rozvoj diabetu 2. typu.

Tuková tkáň dynamicky komunikuje s imunitním systémem. Na počátku 21. století byla u experimentálních modelů obezity popsána zvýšená infiltrace tukové tkáně makrofágy (viz také Vesmír 91, 143, 2012/3). Hypertrofické adipocyty mohou vyvolávat zvýšenou infiltraci makrofágů různými způsoby. Jedním z nich je zvýšená produkce mastných kyselin a chemokinů. Prostřednictvím chemokinu MCP-1/CCL2 je urychlen vstup cirkulujících imunokompetentních buněk (monocytů a lymfocytů) do tukové tkáně. U myší se na infiltraci makrofágů podílí i apoptóza hypertrofických adipocytů. Předpokládá se, že u obézních jedinců probíhá v tukové tkáni chronický subklinický zánět. Množství a aktivita makrofágů má klíčový vliv na rozvoj a zhoršování metabolických komplikací obezity. Aktivace makrofágů v savčí tukové tkáni je regulována – mimo dalších faktorů – také eozinofily, což jsou buňky imunitního systému, které se podílejí na obraně organismu před mnohobuněčnými parazity, především červy, a mají důležitou roli při udržování metabolické rovnováhy. Počet eozinofilů se významně zvyšuje také při alergiích. Typ a množství makrofágů aktivovaných u obézních a štíhlých jedinců se výrazně liší:

• S množstvím zásobního tuku roste i počet makrofágů v tukové tkáni. Makrofágy „M1“ jsou aktivovány klasickou cestou a produkují prozánětlivé cytokiny. Existuje více potenciálních spouštěčů klasické cesty „M1“ – nasycené mastné kyseliny ve stravě, ceramidy vznikající degradací mastných kyselin a metabolické „signály nebezpečí“ uvolňované např. při hypoxii nebo nekrotické buněčné smrti. Aktivované lymfocyty v tukové tkáni by také mohly podporovat spuštění obezity „M1“. Zatímco regulační T-buňky mírní zánět a obezitu, cytotoxické T-buňky (podtyp CD8) mohou rychle zvrátit metabolické změny v tukové tkáni. Se vzrůstajícím množstvím tukové tkáně narůstá i počet T-buněk CD8+ a tuková tkáň se pro makrofágy stává atraktivnější. Větší počet T-buněk CD8+ případně také makrofágy aktivuje.
• Štíhlí jedinci mají méně makrofágů na gram tělesného tuku. Makrofágy „M2“ jsou aktivovány alternativní cestou prostřednictvím cytokinů IL-4 nebo IL-13, které jsou tradičně spojovány s alergickými imunitními reakcemi, ale také s obranou před mnohobuněčnými parazity. Zdrojem cytokinů IL-4 a IL-13 v tukové tkáni myší jsou eozinofily. Myši s nadbytkem eozinofilů měly méně tukové tkáně a byly vnímavější k inzulinu. Naopak myši s nedostatkem eozinofilů byly častěji obézní a rezistentní. Počet makrofágů „M2“ byl ve shodě s počtem eozinofilů. Je také možné, že v nepřítomnosti eozinofilů jsou v tukové tkáni hladiny IL-4 a IL-13 tak nízké, že se vlivem infiltrujících T-buněk produkujících IL-6 a TNF-α spustí vývoj makrofágů typu „M1“. R. M. Maizels a J. E. Allen z univerzity v Edinburgu se domnívají, že nedostatečná stimulace „M2“ může vést k poruchám metabolismu dokonce i u jedinců, kteří se stravují zdravě.

Předpokládá se, že eozinofily podporují vývoj makrofágů „M2“, které u myší zlepšují kontrolu metabolismu glukózy. Lymfocyty klíčové pro získanou imunitu také regulují vstup a aktivaci leukocytů v tukové tkáni. Buňky TH2, které se aktivují během imunitní odpovědi proti parazitickým červům, produkují IL-4 a mohly by se stát jeho hlavním zdrojem během aktivní imunitní reakce a nahradit tak roli eozinofilů in vivo. Infekce způsobené helminty často vedou k výraznému zvýšení počtu makrofágů „M2“ a pravděpodobně přímo snižují riziko aktivace „M1“ při dietě bohaté na tuky.

Pod vlivem těchto poznatků bylo třeba ověřit, zda zvýšený počet eozinofilů nebo T_H2 buněk způsobený nákazou červy může zvrátit zánětlivé poškození a obnovit kontrolu metabolismu glukózy. Myši krmené dietou bohatou na tuky byly nakaženy gastrointestinálními hlísticemi Nippostrongylus brasiliensis. Po infekci se zvýšila citlivost myší k inzulinu a kleslo také množství jejich tukové tkáně. Navíc jediná infekce červy trvající 8 dní vedla k dlouhotrvající přítomnosti eozinofilů v tukové tkáni a chránila myši před vznikem obezity a komplikacemi s ní spojenými. Toto zjištění poskytuje novou podporu hygienické hypotéze, která tvrdí, že nedostatek expozice infekčním činitelům, symbiotickým mikroorganismům a parazitům v raném dětství zvyšuje náchylnost k chronickým zánětlivým onemocněním prostřednictvím utlumeného vývoje imunitního systému. Možná existuje souvislost mezi vzrůstajícím počtem nově diagnostikovaných případů metabolického syndromu a nepřítomností určitých parazitů, s kterými jsme se jako lidský druh vyvíjeli.