Jak nádorové buňky unikají imunitnímu dozoru

Jednou z úloh imunitního systému zdravého organismu je odstraňování vlastních poškozených buněk. To je mimořádně důležité v případě defektních buněk, které se mohou nekontrolovaně dělit a dát vzniknout nádorovému onemocnění. Takové buňky se objevují v těle každého člověka poměrně často, imunitní systém je však včas zničí. Mohlo by se proto zdát, že za vznik nádorových onemocnění může selhání imunitního systému. Ze zkušeností ale víme, že se onkologickými pacienty stávají i lidé imunologicky zcela zdraví. Dále je obecně uznávána představa, že jsou u lidí nádory na počátku svého vývoje poměrně dlouho velmi malé. Vyjma některých vysoce agresivních nádorů a akutních leukemií je imunitní systém v převaze nad maligními buňkami měsíce a nezřídka roky. Měl by proto zvládnout nádorové buňky likvidovat. Podobně snížením počtu nádorových buněk například chirurgickým odstraněním nádoru by měl imunitní systém dostat situaci opět pod kontrolu. Ve skutečnosti se to ale velmi často nedaří. Uvedené zkušenosti vedly k úvahám o mechanismech, jimiž nádorové buňky unikají imunitnímu dozoru.

Některé nádorové buňky se maskují před imunitním systémem tak, že sníží expresi MHC-I molekul na svém povrchu. Jaké to má důsledky, lze odvodit od fyziologické funkce exprese MHC-I. Společně s MHC-I jsou na povrchu buněk vystavovány krátké peptidové molekuly, které pocházejí z buňky a kterým říkáme antigeny. Jsou-li to antigeny normálních buněk, pak je buňky imunitního systému, konkrétně cytotoxické lymfocyty, pouze zkontrolují. Jsou-li to však antigeny buněk poškozených (nádorových), pak je cytotoxické lymfocyty rozeznají jako potenciálně nebezpečné a v kontextu dalších vhodných stimulů spustí cytotoxickou reakci směřující ke zničení buněk. Uvolní granzymy a perforiny – látky fatálně poškozující buněčné struktury. Pokud chybí na povrchu buněk MHC-I molekula, nejsou na povrchu buněk ani s ní spojené antigeny a popsaný obranný mechanismus, u imunitního dozoru klíčový, selhává.

Buňky, které nemají na svém povrchu MHC-I molekuly nebo jich mají málo, by měly být rozeznávány a likvidovány podobným mechanismem, jakým výše popsané cytotoxické lymfocyty likvidují poškozené buňky nesoucí MHC-I molekuly, avšak tentokrát zprostředkovaným NK-lymfocyty neboli přirozenými zabíječi (natural killer). NK‑lymfocyty mají na svém povrchu adhezivní molekuly, pomocí kterých rozeznávají nejrůznější molekuly na povrchu většiny buněk. Delší adhezi a aktivaci NK-lymfocytů však brání přítomnost MHC-I molekul. Chybí- li MHC‑I molekuly, pak chybí negativní aktivační signál a může se projevit cytotoxická aktivita NK-lymfocytů. Některé nádorové buňky však mohou produkovat substance (např. faktor MIC), které se vážou na aktivační a chemokinové receptory NK-lymfocytů (ale i jiných buněk – γδ-lymfocytů či cytotoxických lymfocytů), a tak brání spuštění jimi zprostředkované cytotoxické reakce.

Nádorové buňky mohou také vytvářet různé cytokiny, tedy látky, které uvolňují do okolí a ovlivňují jimi další buňky. Může to být TGF-β anebo IL-6. Jejich vhodná kombinace pak může působit na nezralé buňky imunitního systému a zásadně ovlivnit jejich diferenciaci. Způsobí například přeměnu nezralých T-lymfocytů v regulační T-lymfocyty (Treg) s imunosupresivní funkcí. Podobně v kostní dřeni mohou z jiných nezralých krvetvorných buněk vzniknout myeloidní supresorické buňky (MDSC). Jsou to stále ještě nezralé buňky, které mají v sobě velké množství enzymu, jímž odbourávají arginin, nepostradatelnou složku bílkovin. Dále produkují velké množství oxidu dusnatého a reaktivních kyslíkových radikálů, které narušují signalizační dráhy cytotoxických lymfocytů. Těmito a dalšími mechanismy brání namnožení protinádorově působících cytotoxických lymfocytů.

Poznání uvedených mechanismů je důležité také pro návrh protinádorové terapie. Testují se látky, které obnovují expresi MHC-I molekul na povrchu nádorových buněk – např. interferon-γ a epigeneticky působící činidla. Pro léčbu nádorů, které mají ireverzibilně sníženou expresi MHC-I, by mohla být slibná terapie založená na alternativních principech – aktivaci NK-, NKT-, γδ-lymfocytární cytotoxické reakce. Je snaha diferencovat imunosupresivní buňky indukované nádorem v buňky neškodné, anebo dokonce schopné působit protinádorově, v případě MDSC v antigen prezentující buňky. Zdá se, že funguje i genová terapie – konkrétně vpravení genetické informace pro nádorové antigeny do genomu buněk prezentujících antigen (ve formě DNA vakcíny).

Mezi hlavní problémy imunoterapie patří riziko vedlejších účinků, které mohou být nežádoucí a nevyzpytatelné. Někdy nevíme, co všechno můžeme in vivo ovlivnit. Z tohoto důvodu je nezbytné terapii poctivě předklinicky otestovat. Zásadním problémem je také omezená účinnost imunoterapie, která počítá s mobilizací složek vlastního imunitního systému pacienta. Ten je mnohdy vyčerpán nemocí samotnou i protinádorovou léčbou. Klíčové proto může být současné podání cytokinů obecně stimulujících buňky imunitního systému k dělení (IL-2, GM-CSF), způsob aplikace a načasování v rámci léčebných protokolů.

Většina zmíněné léčby je nyní ve stadiu klinického testování na pacientech. Mezi již registrované patří 5-azacytidin a jeho derivát 5-aza-deoxycytidin v kombinované terapii při léčbě myelodysplastického syndromu. Využívá se přitom jejich schopnosti inhibovat methyltransferázy, a tak zvýšit expresi některých genů umlčených metylací svých promotorů. To je poměrně častá příčina snížené exprese genů mašinérie prezentující antigeny v kontextu s MHC-I v nádorových buňkách. Zvýšení exprese MHC-I a dalších molekul na povrchu nádorových buněk zvyšuje šanci, že imunitní systém nádorovou buňku rozpozná a zničí, případně že další složky kombinované terapie nabudou na účinnosti. Za zmínku stojí jistě fakt, že tyto látky byly původně vyvinuty v šedesátých letech v Ústavu organické chemie a biochemie Akademie věd v tehdejším Československu.