Inhibitory, které aktivují

Inhibitor je látka, která zabraňuje účinku látky jiné. V našem případě je inhibitorem látka označovaná PLX4032, potlačující účinky onkogenní mutace enzymu BRAFV600E. Tuto látku Hoffmann-La Roche protlačil úspěšně už do třetí fáze klinických zkoušek v léčbě maligního melanomu. Působí na jednu z nejznámějších signálních drah v našich buňkách, dráhu MAP-kináz, intenzivně studovanou již více než čtvrt století. První testy ukazovaly, že zmíněný inhibitor působí jen na zmutovanou kinázu, její nezmutované verze si nevšímá. Je tedy specifický pro nádorové buňky s onkogenní mutací, což z něj dělá velmi atraktivní cíl farmakoterapeutického výzkumu. Jenže navzdory slibným výsledkům v klinickém testování při léčbě melanomů vznikl při podávání látky problém. Přibližně u čtvrtiny pacientů se vyvinuly hyperproliferativní léze v kůži zvané keratoacanthomy,¹⁾ u některých se objevily i nebezpečnější spinocelulární karcinomy. Ve všech případech však zmíněné nádory vymizely, když bylo podávání inhibitoru ukončeno.²⁾

Co za vznikem nádorů v důsledku podávání inhibitoru stojí? Tato látka, podobně jako jiné inhibitory aktivity kinázy BRAF, efektivně potlačuje její enzymatickou činnost. V nádorech nesoucích zmíněnou onkogenní mutaci skutečně dochází k naprostému utlumení signalizace přes její signální dráhu. Pozorované nádory vznikají překvapivým způsobem. V signální kaskádě stojí nad molekulou BRAF kináza RAS. V nádorech jsou často i mutace této kinázy. Pokud je v nádoru aktivační mutace kinázy RAS, náš inhibitor na potlačení nádoru nestačí. Naopak dokonce růst nádoru stimuluje. Sice potlačuje kinázovou aktivitu svého substrátu, ale jako vedlejší efekt způsobuje jeho membránovou lokalizaci, homoči heterodimerizaci s dalšími molekulami kinázy BRAF nebo blízce příbuzné kinázy CRAF a následnou transaktivaci dimerů. Důvodem jsou změny konformace substrátu po navázání inhibitoru a tyto změny jsou nezávislé na potlačení kinázové aktivity. Takové procesy jsou příčinou hned tří cest ke vzniku nádoru (viz obr.). Mutantní hyperaktivní RAS fosforyluje vzniklé dimery RAF kináz a tím stimuluje buňky k růstu a dělení. Protože použitý inhibitor podporuje vznik těchto dimerů, nechtěně podporuje taky vznik zhoubného bujení.

Popsané výsledky jsou důležité pro zamezení nežádoucím vedlejším účinkům chemoterapie pacientů s maligními melanomy. Mutace RAS kinázy se navíc nevyskytují jen v poměrně nevinných keratoacanthomech, ale často také způsobují plicní nádory, které jsou ve svých raných stadiích mnohem obtížněji detekovatelné a zároveň i mnohem nebezpečnější.