Aktuální číslo:

2018/12

Téma měsíce:

Jednotky SI

Inhibitory, které aktivují

 |  10. 6. 2010
 |  Vesmír 89, 356, 2010/6

Inhibitor je látka, která zabraňuje účinku látky jiné. V našem případě je inhibitorem látka označovaná PLX4032, potlačující účinky onkogenní mutace enzymu BRAFV600E. Tuto látku Hoffmann-La Roche protlačil úspěšně už do třetí fáze klinických zkoušek v léčbě maligního melanomu. Působí na jednu z nejznámějších signálních drah v našich buňkách, dráhu MAP-kináz, intenzivně studovanou již více než čtvrt století. První testy ukazovaly, že zmíněný inhibitor působí jen na zmutovanou kinázu, její nezmutované verze si nevšímá. Je tedy specifický pro nádorové buňky s onkogenní mutací, což z něj dělá velmi atraktivní cíl farmakoterapeutického výzkumu. Jenže navzdory slibným výsledkům v klinickém testování při léčbě melanomů vznikl při podávání látky problém. Přibližně u čtvrtiny pacientů se vyvinuly hyperproliferativní léze v kůži zvané keratoacanthomy,1) u některých se objevily i nebezpečnější spinocelulární karcinomy. Ve všech případech však zmíněné nádory vymizely, když bylo podávání inhibitoru ukončeno.2)

Co za vznikem nádorů v důsledku podávání inhibitoru stojí? Tato látka, podobně jako jiné inhibitory aktivity kinázy BRAF, efektivně potlačuje její enzymatickou činnost. V nádorech nesoucích zmíněnou onkogenní mutaci skutečně dochází k naprostému utlumení signalizace přes její signální dráhu. Pozorované nádory vznikají překvapivým způsobem. V signální kaskádě stojí nad molekulou BRAF kináza RAS. V nádorech jsou často i mutace této kinázy. Pokud je v nádoru aktivační mutace kinázy RAS, náš inhibitor na potlačení nádoru nestačí. Naopak dokonce růst nádoru stimuluje. Sice potlačuje kinázovou aktivitu svého substrátu, ale jako vedlejší efekt způsobuje jeho membránovou lokalizaci, homoči heterodimerizaci s dalšími molekulami kinázy BRAF nebo blízce příbuzné kinázy CRAF a následnou transaktivaci dimerů. Důvodem jsou změny konformace substrátu po navázání inhibitoru a tyto změny jsou nezávislé na potlačení kinázové aktivity. Takové procesy jsou příčinou hned tří cest ke vzniku nádoru (viz obr.). Mutantní hyperaktivní RAS fosforyluje vzniklé dimery RAF kináz a tím stimuluje buňky k růstu a dělení. Protože použitý inhibitor podporuje vznik těchto dimerů, nechtěně podporuje taky vznik zhoubného bujení.

Popsané výsledky jsou důležité pro zamezení nežádoucím vedlejším účinkům chemoterapie pacientů s maligními melanomy. Mutace RAS kinázy se navíc nevyskytují jen v poměrně nevinných keratoacanthomech, ale často také způsobují plicní nádory, které jsou ve svých raných stadiích mnohem obtížněji detekovatelné a zároveň i mnohem nebezpečnější.

Poznámky

1) Rychle rostoucí útvary v kůži. Po několika týdnech růst většinou ustává, někdy se ale transformují v invazivní či metastatické karcinomy, proto je jejich přítomnost nežádoucí.

2) Cichowski K., Jänne P. A., Nature 2010, 464, s. 358–359.

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Molekulární biologie
RUBRIKA: Glosy

O autorovi

Petr Heneberg

RNDr. Petr Heneberg, Ph.D., (*1980) vystudoval biologii na Přírodovědecké fakultě UK v Praze. V Centru pro výzkum diabetu, metabolismu a výživy 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy se zabývá především výzkumem signalizačních kaskád a nádorovou biologií a vlivem změn životního prostředí na člověka a jiné organismy.

Doporučujeme

Poprask kolem dvojčat, prvních dětí s editovaným genomem

Poprask kolem dvojčat, prvních dětí s editovaným genomem

Jaroslav Petr  |  13. 12. 2018
V čem udělali čínští soudruzi chybu? Čínský experiment odstartoval genetické vylepšování lidstva bezpříkladně zpackaným způsobem.
Tanec mezi pravděpodobnostmi

Tanec mezi pravděpodobnostmi

Ondřej Vrtiška  |  3. 12. 2018
Forenzní genetička Halina Šimková donedávna v Kriminalistickém ústavu Praha analyzovala DNA a pomáhala odhalovat vrahy, násilníky a zloděje. To ji...
Sedm základních kamenů

Sedm základních kamenů

Ivan Boháček  |  3. 12. 2018
Začalo to metrem. Ve dnech, kdy jde toto číslo Vesmíru do tiskárny, probíhá ve Versailles 26. konference pro váhy a míry (CGPM, Conférence...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné