Neurosteroidy v léčbě duševních chorob

Před více než 60 lety si Hans Hugo Bruno Selye ¹⁾ všiml, že některé z neurosteroidů účinkují poměrně rychle a výrazně na centrální nervový systém savců. Neurosteroidy jsou látky příbuzné cholesterolu, které vznikají přímo v nervové tkáni. Na rozdíl od klasických steroidů (například testosteronu) nepůsobí pouze prostřednictvím receptorů v jádře buňky, ale také přímo na synapsích, a díky tomu rychle ovlivňují citlivost neuronu na běžné neuropřenašeče. Tím mění aktivitu obou typů receptorů, jež byly dosud ovládány přirozenými neuropřenašeči (ať už vzrušivým glutamátem či acetylcholinem, nebo tlumivou kyselinou gama-aminomáselnou či glycinem). Jestliže jsou aktivovány receptory spouštějící v buňce prostřednictvím G-proteinů metabolickou kaskádu, vyvolají v buňce řetězec signálních reakcí.

Přirozeně se vyskytující neurosteroidy hrají roli ve zdravém vývoji mozku, v poznávacích procesech a v procesech regulujících chování. Z neurosteroidů se nejvíce studují dehydroepiandrosteron (viz Vesmír 75, 305, 1996/6), pregnenolon a jejich sulfátované odvozeniny. ²⁾

Některé ze sulfátovaných odvozenin dehydroepiandrosteronu a pregnenolonu by mohly být vhodné pro léčbu poznávacích funkcí, protože lépe prostupují hematoencefalickou bariérou (ta prostupu některých látek do mozkové tkáně brání). V těle jsou tyto neurosteroidy rychle hydrolyzovány na nesulfátované formy. Léčebně efektivnější se zdá být potlačení steroidních sulfatáz nebo příprava odvozených sloučenin, které by nepodléhaly hydrolýze tak snadno jako neurosteroidy vyskytující se přirozeně. Kdybychom uměli steroidní sulfatázy zablokovat, daly by se tak léčit některé poruchy spojené s neurodegenerací a zhoršením poznávacích funkcí. Jestliže se potkanům, jejichž schopnost učení byla zhoršena skopolaminem, podává látka potlačující účinky steroidních sulfatáz, negativní účinky skopolaminu pominou. Potkani, jimž je tato látka aplikována spolu se skopolaminem, se lépe orientují v Morrisově vodním bludišti a rychleji nacházejí cestu k záchrannému ostrůvku.

Léčba vhodnými syntetickými odvozeninami neurosteroidů, které by regulovaly aktivitu glutamátových receptorů NMDA v mozku, se jeví jako slibná možnost i v léčbě neurodegenerativních onemocnění, jež bývají spojena s toxickým působením glutamátu. Například u ischemie a mozkové mrtvice se při odumírání neuronů uvolňuje takové množství glutamátu, že zničí ostatní neurony ve své blízkosti. Dosavadní známé blokátory NMDA receptorů nejsou k léčbě těchto onemocnění vhodné, protože vyvolávají nežádoucí poruchy motoriky a psychózu.

Ve zvířecích modelech epilepsie byly někte ré neurosteroidy natolik účinné proti záchvatům, že jeden z nich ³⁾ je už v druhé fázi klinického hodnocení. Neurosteroidy by se mohly uplatnit i v diagnostice některých duševních onemocnění. Bylo například prokázáno, že u pacientů s Alzheimerovou demencí a schizofrenií je hladina sulfátu dehydroepiandrosteronu nižší než u zdravých jedinců. Je-li tomu tak, potom bychom včasnou diagnostikou a zahájením vhodné léčby možná mohli předcházet dalšímu rozvoji těchto chorob. Je to další možnost připravovat léčiva „na míru“ podle poznatků základního výzkumu. ⁴⁾