Nervová kmenová buňka – doktor Jekyll, či pan Hyde?

Sebeobnova dr. Jekylla

Normální kmenová buňka je tkáňově specifická a má věkově neomezenou schopnost sebeobnovy. Jedna z dceřiných buněk si tuto schopnost zachovává, druhá (progenitorová) se stává základem pro buňky tvořící danou tkáň. Tímto mechanizmem dospělé kmenové buňky nejen udržují rovnoměrné zastoupení různých typů buněk v tkáních a orgánech dospělých jedinců, ale také napravují různá poškození. Dospělé kmenové buňky lze proto přirovnat k vysoce váženému lékaři Henrymu Jekyllovi.

Nervová kmenová buňka není žádnou výjimkou, neboť sebeobnovy jsou schopny jak vlastní neurony, tak i všechny typy neuroglie (blíže viz Vesmír 86, 448, 2007/7). Začátkem šedesátých let 20. století sebeobnovu nervových buněk v mozku dospělého jedince postupně prokázali různí badatelé, mimo jiné i tým Zdeňka Lodina z Fyziologického ústavu ČSAV. Další výzkum ukázal, že nejvíce sebeobnovujících se nervových kmenových buněk a jejich progenitorů lze nalézt v mozku kolem postranních komor nebo pod vrstvou zrnéčkových buněk v zubatém závitu (gyrus dentatus), přiléhajícím k hipokampu. ²⁾

V těch oblastech jsou nervové kmenové buňky obsahující některé typické bílkoviny (například gliální fibrilární kyselý protein) a ty mají schopnost se přeměnit v kterýkoli z typů nervových buněk. Asi jednou za měsíc se kmenové buňky dělí za vzniku progenitorových buněk. Ty se již dělí každých 12 hodin a jejich dceřiné buňky jsou základem už jen pro některé typy nervových buněk. Takto vzniklé progenitory pomalu putují z postranních komor do mozkové kůry, kde se jich část přeměňuje v nervové buňky podobné interneuronům.

Podobně se vyvíjejí i kmenové buňky pod vrstvou zrnéčkových neuronů v oblasti hipokampu. Z nich vznikají zralejší buňky, a ty se přemění v zrnéčkové neurony, které se zanořují do vrstvy obdobných neuronů v zubatém závitu. Nedávno vědci zjistili, že obnova těchto neuronů vázne při některých poruchách provázených demencí ³⁾ a že příčinou je snížený počet mozkových progenitorových buněk, což může souviset se změnami ve složení mezibuněčného prostředí.

Zvrácenost pana Hyda

Již koncem šedesátých let 20. století byla vyslovena hypotéza, že nádorové bujení může vzniknout přeměnou dospělé kmenové buňky (nebo jejích progenitorů) v nádorovou. Důkaz pro skutečnou existenci nádorových kmenových buněk v lidském mozku přinesla však až skupina vědců z Univerzity v Gainesville na Floridě, která r. 2002 publikovala v časopise Glia nález těchto buněk ve zhoubném mozkovém nádoru zvaném anaplastický astrocytom. ⁴⁾ Zdá se, že nádorová kmenová buňka – „zlý pan Hyde“ – je příčinou pooperačních recidiv tohoto nádoru a také jeho sveřepého odolávání jak cytostatikům, tak ozařování. Postupně byly nádorové kmenové buňky nalezeny i v dalších mozkových nádorech. ⁵⁾ Dále vědci zjistili, že buňky podobné nádorovým kmenovým buňkám bylo možné nalézt i ve zbytcích špatně transplantované nervové tkáně.

Nádorové progenitory se podařilo izolovat a znovu transplantovat do mozku jiného jedince. Transplantace byla příčinou vzniku mozkového nádoru, jehož charakteristiky odpovídaly původnímu nádoru, z nějž nádorové progenitory pocházely. Tato skutečnost nastolila otázky, zda se dospělá nervová kmenová buňka může změnit v nádorovou a co je tou „drogou“, která „dobrého doktora Jekylla“ změní v „hrůzného pana Hyda“. První výsledky ukazují, že zmíněnou „drogou“ mohou být látky ovlivňující buněčné dělení (mitogeny). Většina známých mitogenů patří do skupiny růstových faktorů. Například epidermální růstový faktor dává progenitorovým nervovým buňkám schopnost neregulovaného růstu, který se velmi podobá nádorovému bujení. Další studie ukázaly, že v rychle se dělících progenitorech se mohou hromadit drobné změny v řetězci DNA. Ty pak mohou tvořit základ pro přeměnu nervových kmenových buněk v nádorové. Na otázku, jakou úlohu v tomto procesu hraje aktivace genu pro enzym ovlivňující počet buněčných dělení (tj. pro telomerázu), odpoví až další výzkum.

Vědci dále zjistili, že kmenové buňky izolované ze zhoubného mozkového nádoru mají na svých površích zvýšený počet receptorů pro mitogen typu epidermálního růstového faktoru navozujícího buněčné dělení, přičemž toto zvýšení odpovídá stupni zhoubnosti studovaného nádoru. Nádorové kmenové buňky navíc nebývale vzdorovaly chemoterapeutické léčbě. Jejich zvýšená odolnost vůči cytostatikům pravděpodobně souvisí s vyšším počtem přenašečových molekul na jejich površích. Tyto molekuly umožňují rychlý přenos cytostatika, které do nádorové buňky vstoupilo, opět ven, a pak jsou koncentrace používaných cytostatik v nervové nádorové buňce příliš nízké, většinou již neúčinné. Právě odolnost nádorových progenitorů vůči cytostatikům se považuje za jednu z možných příčin rychlé recidivy nádoru. Potlačení aktivity přenašečových molekul je tedy další nadějnou možností v léčbě mozkových nádorů.

Vede od Hyda cesta zpět k Jekyllovi?

Jak dosáhnout kýžené přeměny nádorové kmenové buňky ve zdravou? Posloužit by možná mohla normální kmenová buňka s modifikovanou tvorbou regulačních faktorů, které by „zlého pana Hyda“ změnily zase v „laskavého dr. Jekylla“. „Drogou“, jež by potlačovala růst mozkových nádorových kmenových buněk a vracela jim podobu dospělých nenádorových progenitorů, by snad mohly být některé látky mající vztah k synaptickému přenosu. ⁶⁾

Informace o léčebném použití nervových kmenových buněk přijímá většina veřejnosti s nadějí a domnívá se, že je již blízko doba, kdy budeme schopni léčit traumatické nebo degenerativní poškození centrálního nervového systému přenosem nervových kmenových buněk. Ukazuje se však, že tato cesta má i svá rizika, která bude třeba přesně vymezit. Nepochybně hrozí i možnost, že se nervová kmenová buňka přemění v nádorovou.