Nové léky a stará rizika: případ TGN1412

Degenerativní poruchy imunitního systému zatěžují čím dál tím více naši populaci i naše zdravotnictví. Nemoci jako revmatická artritida či chronická lymfocytická leukemie (B-CLL) kladou vysoké nároky na zdravotní péči, jejíž kapacita není neomezená, a silně též zatěžují nemocenské pojišťovny. Zvláště však značně znehodnocují kvalitu života postižených pacientů, často více než nemoci, které mají rychlý smrtelný průběh, jako je tomu kupříkladu u některých agresivních forem rakoviny. Nepřekvapuje proto, že jim vědci věnují zvláštní pozornost a že farmakologické firmy mají zájem vyvíjet léky proti těmto nemocem.

S tímto úmyslem se pokusila německá firma TeGenero AG se sídlem ve Würzburgu vyvinout nový terapeutický koncept, který spočívá v „superaktivaci“ imunokompetentních T-lymfocytů. K odstranění „zvrhlých“ buněk způsobujících onemocnění musí T-lymfocyty rozpoznat na jejich povrchu dvě charakteristické proteinové sekvence. K tomuto účelu mají T-lymfocyty dva typy vazebných míst (receptorů): tzv. antigenový receptor a signální receptor tvořený proteinovou molekulou CD28. Princip navržené superaktivace spočíval ve stimulaci T-lymfocytů tzv. „superagonistickými“ protilátkami aktivujícími receptor CD28. Protilátky s podobnými vlastnostmi ze skupiny immunoglobulinů typu IgG byly nalezeny při pokusech na myších jiz dříve; prozatím není zřejmé, jde-li o „silnější“ aktivitu, či o aktivitu jinak modifikovanou. Lze předpokládat, že mechanizmus aktivace souvisí se změnou konformačních poměrů v membráně T-receptorů. Eliminace „cizích“ buněk by tak měla podle předpokladu probíhat podstatně rychleji a intenzivněji. Mechanizmus byl již dříve zmíněn ve Vesmíru V. Hořejším (Vesmír 84, 645, 2005/11).

Podobné mechanizmy patologického charakteru jsou známy již dlouhou dobu: i některé hormonální receptory mohou být podobným způsobem převedeny do většinou nechtěného trvale aktivovaného stavu. Známá je např. trvalá aktivace receptoru TSH štítné žlázy (TSH: thyroid stimulating hormone) prostřednictvím protilátky TSAb (dříve označované jako LATS: long-acting thyroid stimulator), vznikající autoimunním procesem. Tato protilátka způsobuje Basedowovu chorobu (Basedowovu hyperthyreózu). Trvalá aktivace může být rovněž důsledkem genetických změn určitého hormonálního receptoru (tzv. konstitutivní aktivita receptoru). Myšlenka využít tyto mechanizmy i pro terapeutické účely byla proto racionální a zdánlivě velmi slibná. TeGenero ve spolupráci s firmou Böhringer Ingelheim proto na této bázi vyvinula vhodnou monoklonální protilátku s firemním kódem TGN1412 (známou též jako CD28-SuperMAB®). Protilátka obsahovala vysoký podíl lidských globulinových sekvencí, aby bylo minimalizováno riziko tvorby protilátek vůči ní. Po ukončení předklinické testovací fáze, která zahrnovala i pokusy na opicích (na dvaceti makacích jávských, Macaca fascicularis), a udělení potřebného úředního povolení byla látka 13. března 2006 podána v britské nemocnici Northwick Park Hospital v Harrow šesti zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví. Ačkoli dávka byla pětsetkrát nižší než dávka, která byla při testech na zvířatech považována za bezpečnou, zdravotní stav testovaných osob se rapidně zhoršil; všech šest po dlouhou dobu bojovalo o život a stále ještě není vyjasněno, zda neutrpěli trvalou újmu na zdraví.

Po takové katastrofální události se samozřejmě objevuje mnoho otázek a mnoho názorů, často diametrálně odlišných. Z hlediska zákona jsou kompetentní posoudit tento případ právníci. Aby mohl být posouzen z lékařského hlediska, je třeba ještě mnohé ujasnit a kriticky zvážit. Kritické hlasy se ozvaly již krátce po těchto událostech: testovací metodika byla označována za příliš agresivní (test měl být proveden nejprve na jednom dobrovolníkovi); terapeuticky byl princip sám označen jako „bizarní“, neboť nepříznivé důsledky aktivace T-lymfocytů se daly údajně očekávat; ne všechny výsledky předklinických studií, zejména testů na opicích, byly publikovány, a tím nebyla umožněna diskuse mezi odborníky. Na tom všem může být mnoho pravdy a na konečné závěry je nutno vyčkat. Do popředí se však již nyní dostávají nezodpovězené otázky bioetické.

Je nesporné, že bezpečnost testovaných osob má při klinicko-farmakologickém testování naprostou přednost. Testy podobného druhu však byly vždy, a i nadále budou, spojeny s jistým rizikem, které nikdy nebude nulové. Zde zmíněný případ to demonstroval dramatickým způsobem; navzdory racionálnímu experimentálnímu základu, navzdory všem provedeným testům na zvířatech a ukončenému schvalovacímu řízení došlo k závažnému incidentu. Jistě z toho lze nyní vyvodit ponaučení a pro budoucí testy zavést ještě rozsáhlejší bezpečnostní opatření; nechvalně známé „zbytkové riziko“ tu však zůstane. Snažit se jej úplně eliminovat, jak to paušálně pro vývoj nových konceptů požadují některé alternativní skupiny a spotřebitelské organizace, je naivní. Požadavek zaručení absolutní bezpečnosti testovaných osob je navíc v jistém nesouladu s jiným bioetickým aspektem: společnost potřebuje nové léčebné metody, neboť proti příliš mnoha nemocem stále ještě chybějí kauzálně účinné léky – a lékař je dosud příliš často odkázán na prostředky spíše paliativní. Racionálně etický je tedy požadavek provedení všech myslitelných opatření, zaručujících nejvyšší možnou bezpečnost zkoumaných osob a pozdějších pacientů. Nicméně je třeba se zmíněným rizikem vždy počítat.

Ani doporučení vyslovovaná ex post nás v této souvislosti příliš neposunou dál. Navrhované postupné zapojování jednotlivců do testu sice minimalizuje skupinové riziko, metodicky však takové uspořádání testu neskýtá žádné výhody. Ani eticky není zcela jednoznačně kladné: je třeba uvážit, že první testovaní jedinci, a zejména ten úplně první, jsou vystaveni značně většímu individuálnímu riziku. Etické problémy, které jsou spojeny s touto sekvenční organizací testu, by měly být podrobeny vážné diskusi. (Nehledě na to, že pokud by testované osoby byly za účast na pokusu finančně odměňovány, musela by tato odměna být v časové sekvenci rovněž odstupňována.)

Stále se vnucuje otázka, zda je určitý biomedicinální princip dostatečným základem nově navrhované procedury. Na počátku každého podobného výzkumu bývají k dispozici pouze informace získané v izolovaných systémech, zpravidla tedy na úrovni molekul či buněk. Epistemologicky proto stále jde o pokusy na základě metody „trial-and error“ („pokusů a omylů“). Můžeme se např. podivovat, proč většina ACE-inhibitorů působí skutečně snížení krevního tlaku u určité skupiny hypertoniků, jak se – značně mlhavě – předpokládalo na základě pokusů s inhibováním produkce peptidu angiotenzinu II zvyšujícího tlak, a to bez závažných vedlejších účinků způsobených nezanedbatelným blokováním enzymatického štěpení bradykininu a následnou kumulací bradykininu v organizmu, které rovněž bylo možno předpokládat. Podobných příkladů by bylo možno uvést řadu.

Samozřejmě lze – a je třeba – klást otázku: stojí individuální rizika za eventuální terapeutické využití? Z dnešního pohledu je zřejmé, že významné léčebné postupy v minulosti byly často extrémně riskantní a dnes by jistě nebyly schváleny. Takovým příkladem je objev inzulinu: lékař (dr. Walter Campbell), který 11. ledna 1922 ve Všeobecné nemocnici v Torontu podal prvnímu „pokusnému“ pacientovi inzulinový preparát získaný F. Bantingem a Ch. Bestem, jej označil za „a thick brown muck“, hustou hnědou špínu. Katastrofa se dala očekávat a bylo jen dílem šťastné náhody, že se nic vážného nestalo. Jistě, inzulin by se s určitostí v budoucnu přesto prosadil, ovšem se zpožděním, které by stálo utrpení a život tisíců diabetiků. Podobné štěstí mělo lidstvo o devatenáct let později při prvním klinickém použití penicilinu (ovšem za tragických okolností: zraněný londýnský policista byl s těžkou infekcí rány nejprve úspěšně léčen penicilinem, pak byla ale jeho zásoba vyčerpána a muž o měsíc později zemřel). Na věci nic nemění ani okolnost, že při pokusech samotných šlo o pacienty chorobou postižené a začasté i ohrožené na životě.

Aniž bych chtěl zainteresované vědce a spolupracovníky firmy TeGenero, jakož i lékaře zúčastněné na klinickém testu hájit: jejich úsilí i jednání bylo – nejen právně – legitimní. Sotva je lze obviňovat ze závažného zanedbání povinné péče. Měli bohužel méně štěstí než Banting a Best s inzulinem nebo E. B. Chain a H. W. Florey s penicilinem, a trochu štěstí patří ke každému pokroku. Kromě vážného ohrožení pokusných osob je tu především smutná okolnost, že nadějný biomedicínský výzkum bude přinejmenším na dlouhou dobu zastaven, a že tudíž pacientům, kteří trpí těmito vážnými a často smrtelnými nemocemi, tímto způsobem zatím pomoci nelze.

Překlad Cyril Říha