Klinické studie a klinická praxe

V posledních letech se staly klinické studie a jejich závěry nedílnou součástí klinické praxe, o kterou se lékař opírá při výběru vhodného léku či léčebného postupu. Jsou také podkladem pro medicínu postavenou na důkazech, ²⁾ tedy pro kombinaci závěrů klinických studií a klinických zkušeností. Víme však, že individuální paměť je omylná a lékař nikdy nemůže léčit dost pacientů s toutéž nemocí, aby o terapeutickém problému získal dokonalý přehled. Bez klinických studií se neobejdeme téměř nikdy (pokud není lék tak účinný jako vitamin C u skorbutu nebo penicilin u streptokokových infekcí).

Plán, návrh a rozbor klinických studií má počátek ve studii Lékařské výzkumné rady z r. 1948, která se zabývala streptomycinem v léčbě plicní tuberkulózy. Později začaly být studie rozsáhlejší a jejich důkazy důvěryhodnější – dokonce i tehdy, když jsou účinky léčby malé, avšak statisticky významné.

Kvalita a délka života

Hlavním cílem léčby je zmírnit příznaky onemocnění (bolest, dušnost) a snížit pravděpodobnost úmrtí. Zkušenost ukázala, že přinejmenším u kardiovaskulárních onemocnění prokazatelné zlepšení příznaků nestačí. Musíme mít jistotu, že lék, který zlepšuje příznaky, pacientovi nezkrátí život (lepší by samozřejmě bylo, kdyby jej prodloužil). Lze sice namítnout, že u nemocných s těžkými příznaky a špatnou prognózou by zkrácené přežití mohla být cena, kterou by stálo za to zaplatit za zmírnění příznaků. Kvalita života totiž není méně významný cíl než statisticky vyjádřená nižší úmrtnost. O naznačeném postoji lze sice diskutovat z etického hlediska, ale z praktického hlediska je značně problematický. Současná praxe farmaceutického průmyslu a příslušných vládních úřadů pro léky ³⁾ je taková, že lék, který zkracuje dobu přežití, není právně ani obchodně použitelný. Řada léků byla již z těchto důvodů stažena z klinické praxe. Navíc zkušenost ukázala, že léky, které zlepšují jeden problém nemocného, mohou jiný zhoršovat. Tak třeba látky, jež zvyšují srdeční stažlivost a zmírňují příznaky srdečního selhání, ⁴⁾ zároveň zvýšily úmrtnost, a proto byly z léčby chronického srdečního selhání staženy. Antiarytmika, léky na poruchy srdečního rytmu, ⁵⁾ snižovaly výskyt komorových poruch srdečního rytmu, ale u nemocných s ischemickou chorobou srdeční zvyšovaly výskyt náhlé smrti. Proto se dnes tato antiarytmika nemocným s porušenou funkcí levé komory dlouhodobě nepodávají. Ověřuje se působení všech léků. Dokonce i digoxin – základ léčby srdečního selhání po více než 200 let – vyžadoval studii na více pracovištích (multicentrickou) a s oboustranným utajením povahy výzkumu (dvojitě slepou), aby se prokázalo, že je jeho účinek na přežití neutrální, ale se zlepšením kvality života.

Pravidla spojená se studií

Studie by měla mít správně sestavený protokol. Musí být randomizovaná (s náhodným výběrem účastníků) a dvojitě slepá, ať už proti placebu, nebo proti srovnávací látce. Musí mít dostatečný počet účastníků, aby byl výsledek statisticky průkazný. Soubor nemocných se musí co nejvíce podobat nemocným v běžné klinické praxi.

Závěry by se měly dělat pouze z předem stanovených konečných cílů: Například studie ELITE měla jako primární cíl sledovat změny funkcí ledvin po losartanu nebo captoprilu. ⁶⁾ Podle studie byl vliv na renální funkce u obou léků stejný, ale po losartanu byla nižší úmrtnost. Počet nemocných ve studii byl však příliš nízký (722 osob) a doba sledování nepřesáhla jeden rok. Přesto byl tento výsledek na mnohých kardiologických sjezdech vyzdvihován ve prospěch losartanu. Ve studii ELITE II, která již měla jako primární cíl určení úmrtnosti, dostatečný počet sledovaných nemocných (3152 osob) i dostatečně dlouhou dobu sledování, byla úmrtnost u obou zkoumaných léků stejná.

Důležitým údajem získaným ze studie je dávka léku, kterou bychom měli v klinické praxi používat, samozřejmě s ohledem na individuální reakci nemocného.

Jiným problémem je zkoušení nových léků v „zavedené třídě“, které patrně nebudou ve srovnání se svými předchůdci účinnější. Je nepravděpodobné, že další ACE inhibitor zlepší přežití u srdečního selhání více než již zavedené léky této skupiny. Obtíže spojené se srovnáváním nových a starých léků téže třídy lze nejlépe ilustrovat na lécích rozpouštějících krevní sraženinu v koronární tepně při srdečním infarktu. Při srovnávání jednotlivých trombolytik, mezi nimiž byl rozdíl poměrně malý, bylo zapotřebí rozsáhlých studií s více než 40 000 nemocnými, aby se ukázalo, že jeden lék (altepláza) snižuje úmrtnost o 1 % více než druhý lék (streptokináza). Dnes ale víme, že nejúspěšnější léčba srdečního infarktu je provedení koronární angioplastiky s implantací stentu (viz P. Widimský, Vesmír 84, 478–481, 2005/8).

Splněná a nesplněná očekávání

Organizační nesnáze a náklady spojené s velkými studiemi probíhajícími zároveň na více pracovištích vedly k hledání volitelných metod, jež by pomohly odhalit nepatrný rozdíl v účinnosti dvou léků. Studie s náhradními cíli mohou někdy být menší, rychleji proveditelné a levnější. Omezení takového přístupu jsou však jasná. Náhradní cíle mohou vést jak k opomenutí vedlejších účinků, tak k zavržení cenných léků.

Obtíže s velkými a nákladnými studiemi vedly k spojování malých studií pomocí metaanalýzy, která statisticky zhodnocuje výsledky získané z různých nezávislých studií. Bohužel klinická praxe nemůže být nikdy založena na výsledcích metaanalýz. Jednak mohou být výsledky z metaanalýzy nepřesné, jednak není snadné převést závěry na jednotlivé nemocné. Metaanalýzy kombinují studie různých typů, zahrnují nemocné v různých klinických situacích, používají léky, které mohou být spojeny s různými dávkovacími režimy. Léčba může být skutečně založena na důkazech, jen když nemocný splňuje kritéria zařazení do dané studie a dodržuje se příslušný režim. Jinými slovy by se lékařská praxe měla řídit dobrými jednotlivými studiemi, nikoli metaanalýzou.

Klinická studie, pacient a lékař

Přísně vzato se výsledky klinické studie týkají pouze nemocných zahrnutých do studie. Statistický základ studie a analýza jejích výsledků umožňují odhad pravděpodobnosti podobných výsledků, kdyby byla provedena jiná studie podle téhož protokolu. Nic ale neusnadní aplikaci výsledků studie na individuálního nemocného, který přesně nesplňuje kritéria studie.

Celistvost klinické studie závisí na přesném dodržování kritérií zařazení (a tedy i vyřazení toho, co kritéria nesplňuje), ale to se může také stát její kritickou slabinou, jestliže většina našich nemocných zvoleným kritériím neodpovídá. Studie se obvykle snaží zahrnout jen nemocné s jedinou nemocí. Ve skutečnosti mívají nemocní mnohočetné choroby a berou souběžně řadu léků. Poměr věku a pohlaví může být v praxi jiný než u klinických studií. Jedinci v klinických studiích bývají – vzhledem k pečlivému výběru – méně rizikoví než běžní pacienti. Je to zřejmé, když někde registrují všechny nemocné, kteří by mohli být zařazeni. Ti, kteří byli zařazeni, pak představují jen malý zlomek. ⁷⁾ Jsou-li dostupné registry s úplnými údaji o sledování, lze si často všimnout, že vyřazení nemocní mají mnohem vyšší úmrtnost než ti, kteří byli zařazeni do studie.

V dnešní vysoce informačně přehlcené době musí každý lékař spojit odborné znalosti – neustále doplňované četbou časopisů, knih, internetu, postgraduálním vzděláváním, účastí na odborných sjezdech, kritickým rozborem farmakologických studií – s osobní klinickou zkušeností. Ta vychází jak z medicíny založené na důkazech, tak z individuální pečlivé rozvahy u každého nemocného. Vždy musíme mít při volbě léčebných prostředků a jejich užití na paměti: Primum non nocere (především neuškodit).

Práce byla vypracována v rámci Výzkumného záměru MŠMT – MSM0021622402.