Neobvyklá dědičnost u myší

Mějme gen Kit, který kóduje stejnojmenný protein; nefunkční mutovanou verzi genu označme kit. Myši s oběma funkčními alelami, tedy s genotypem KitKit, jsou jednobarevné, černé – fenotyp Č. Heterozygotní myši (genotyp Kitkit) mají bílou špičku ocasu a bílé skvrny po těle – fenotyp S. Recesivní homozygoti kitkit hynou hned po narození, kdy ještě nemají srst – těmi se zabývat nebudeme. Kdo zná Mendelovy zákony, bude čekat, že potomci křížení Kitkit × Kitkit budou z 1/3 fenotypu Č, ze dvou třetin S, a kříženci KitKit × Kitkit budou půl na půl od obou fenotypů. Jistě pak bude překvapen, když v obou případech dostane pouze strakaté myšky S: znamená to, že ani potomci s genotypem KitKit (tj. s oběma alelami v pořádku) se nevrátili k normě (Č) a zůstali strakatí! A co víc: když budeme tyto strakaté, geneticky normální fenotypy KitKit křížit mezi sebou, z valné většiny dostaneme ne černé, ale opět strakaté potomstvo.

Ukázalo se, že u heterozygotů probíhá abnormální přepis a vzniká velké množství RNA atypické velikosti. Jako by k správné funkci genu byla potřeba spolupráce obou neporušených alel: jediná kopie genu, zbavená svého partnera, se „odváže“ a dostane se do zcela jiného regulačního režimu.

A teď to hlavní: abnormální přepis probíhá také v pozdních fázích tvorby spermií, kdy za normálních okolností je gen Kit neaktivní. Nová forma RNA se ukládá do spermií a s nimi se přenese do oplozeného vajíčka. Tam tato atypická RNA nějak ovlivní fungování genomu, takže i homozygoti KitKit produkují mutantní fenotyp S, ač mají oba geny v pořádku. Jakoby atypická RNA „vypnula“ jednu z alel Kit, a ta druhá pak opět začala fungovat bez partnera: organizmus je funkčně heterozygotem, i když geneticky je v pořádku. Strakatou formu myší se dokonce podařilo vyvolat i vstříknutím modifikované RNA do oplozeného vajíčka původně černých KitKit rodičů. Jev pozvolna vyznívá v dalších generacích do ztracena, až se potomci zase vrátí k černé formě. Atypická RNA tedy přinutí jaderný aparát, aby pokračoval s pozměněnou transkripcí genu Kit, navíc špatně lokalizovanou a časovanou, takže spermie těchto jedinců ponesou opět svůj náklad pozměněné RNA.

Této formě dědičnosti, kdy se neporušené geny chovají jako mutované, se říká paramutace, a je dost dlouho známá u rostlin a hub; obvykle je provázena chemickou modifikací (metylací) příslušných úseků DNA nebo jaderných proteinů. U savců však jsou její případy vzácné, s výjimkou genomového imprintingu, kdy se alely projevují rozdílně podle toho, od kterého z rodičů pocházejí; popisovaný případ však není tohoto druhu.

Gen Kit nemá nic společného se syntézou ani s rozmístěním barviva: kóduje membránový receptor s proteintyrosinkinázovou aktivitou, jde tedy o typický protein složitých signálních kaskád v buňce. Strakatost myší je průvodním a pro výzkumníky vítaným jevem, protože dovoluje snadno odhalit změny složitých regulačních vztahů ovlivňujících ontogenezi. Jaké ty vztahy jsou, se jistě záhy dozvíme; zřejmě se budou týkat změn ve fungování signálních drah, ve kterých protein Kit vystupuje. Bude ho tam mnoho, nebo málo, v nesprávnou dobu, bude fungovat jinak, než má, anebo to vše dohromady. Jedna z ukázek toho, jak drobné zásahy do složité sítě epigenetických regulací ovlivňují ontogenezi, a tím vzhled organizmů. (Nature 441, 469–474, 2006)