Medicína šitá na míru

Nejčastější onemocnění, například kardiovaskulární či nádorová, jsou podmíněna mnoha geny s malým účinkem a řadou dalších faktorů, k nimž patří nevhodná strava, nedostatek pohybu, kouření, stres aj. U chorob podmíněných více faktory ale nemůže existovat jednoznačný vztah mezi genotypem (genovou výbavou) a fenotypem (chorobou). Například jedinec může mít alelu (formu genu) pro sklon k chorobě, aniž onemocní, protože negativní působení takové alely je v organizmu vyrovnáváno řadou kompenzačních mechanizmů, nebo naopak jedinec onemocní, i když danou alelu signalizující sklon k chorobě nemá, protože má v genomu alely jiných genů, které zvyšují riziko onemocnění danou chorobou. Nejednoznačný vztah mezi genotypem a fenotypem tak představuje největší problém „medicíny šité na míru“ podle genomu pacientů.

Znalost sekvence genomové DNA je sice nezbytným předpokladem pro pochopení genetické náchylnosti k určitým chorobám, ale odhalit molekulární podstatu této náchylnosti nebude snadné. Projekt sekvencování lidského genomu byl před 15 lety předkládán občanům i politikům s příslibem, že umožní využít znalost genomu jednotlivých lidí k efektivnější prevenci a terapii. Optimistické články o individualizované medicíně, které se dosud objevují v odborném tisku i v novinách, předpokládají, že po odhalení odpovědných genů a po zavedení metod umožňujících sekvencovat genom jednotlivých pacientů za rozumnou cenu bude možné stanovit genetickými testy diagnózu nebo odhadnout individuální náchylnost ke konkrétní nemoci. Navíc se předpokládá, že budou odhaleny geny ovlivňující účinky jednotlivých farmak, což umožní léčbu pomocí „léků šitých na míru“ (viz Vesmír 84, 10, 2005/1).

Zatím je sekvencování genomu pro pacienty cenově nedostupné, ale i kdyby se podařilo odstranit technické překážky a sekvencování zlevnit, nebylo by to moc platné. Ve většině případů totiž dosud není známo, které geny náchylnost k nemoci podmiňují. Navíc lze předpokládat, že poruchy regulace patofyziologických znaků, jako je například vysoký krevní tlak nebo třeba duševní choroby, jsou natolik komplexní, že si lze stanovení diagnózy a následné léčby pouze na základě genetické předpovědi pro jednotlivé pacienty těžko představit. I v případě, že budou u takových chorob odhaleny všechny odpovědné geny i faktory prostředí, které pravděpodobnost onemocnění umocňují, bude patrně spolehlivost předpovídat vývin choroby spíše na úrovni populace či etnické skupiny než na úrovni jednotlivců. I to by však samozřejmě bylo nesmírně přínosné.

Nedávno byly odhaleny varianty několika genů, které kódují enzymy metabolizující terapeuticky účinné látky. Jako příklad lze uvést varianty enzymu glutathion-S-transferázy (GST), které mohou být asociovány s různou účinností léčby nádorových onemocnění, kdy jsou určité alely GST spojovány s vyšší toxicitou chemoterapie nebo s menší účinností léčby. Účinky většiny léků jsou však podmíněny komplexně, tj. mnoha geny. Farmakogenetický výzkum může podpořit jednak odhalení nových terapeutických cílů (genů podmiňujících choroby), jednak vývin léků, které by byly zvláště účinné pro geneticky definované skupiny pacientů.

Dosavadní výsledky farmakogenomiky se v klinické praxi v podstatě neuplatňují. Hlavním důvodem je obecně rozšířený přístup „pokusu a omylu“ při stanovení vhodného léku a jeho dávkování. Podstatnější je ale skutečnost, že vzhledem k polygenní povaze účinku většiny léků není jisté, jaké by měla léčba založená pouze na genetických testech výsledky, a proto jsou změny v klinické praxi velmi pomalé. Pro dosažení pokroku v klinické aplikaci farmakogenomiky by bylo zapotřebí provést řadu rozsáhlých klinických studií.

Možnost předvídat sklon k onemocnění u konkrétní osoby přináší také řadu etických problémů. Informaci o genomu by mohl zneužít například zaměstnavatel nebo pojišťovna. Navíc je sporné, zda lidé budou chtít špatné zprávy slyšet. Informace o genetickém sklonu k chorobě mohou snížit kvalitu života zatím zdravého jedince. Mnozí by se třeba celý život báli o své zdraví, ačkoli se u nich nemoc vůbec nemusí projevit. Budou chtít znát pravdu? A dovedli by si poradit se špatnými zprávami? Federální ústav pro výzkum lidského genomu v USA plánuje pilotní studii clinENCODE, ve které se budou testovat reakce lidí na špatné zprávy ukryté v jejich genomech. Vědci chtějí sekvencovat část genomu u 400 zdravých dobrovolníků s cílem odhalit u nich případné rizikové faktory pro vývin chorob, a potom analyzovat jejich reakce na špatné zprávy. Jde o kontroverzní projekt, který má řadu kritiků. ¹⁾

Společnost není na personalizovanou medicínu připravena. Ilustrovat to lze na nedávném rozhodnutí amerického Úřadu pro schvalování léků (Food and Drug Administration), podle nějž má být lék BiDil, určený k léčbě selhávání srdce, podáván pouze černochům. Klinické studie totiž prokázaly mnohem větší účinnost léku u černochů než u bělochů. I když by se tento výsledek dal považovat za jeden z prvních úspěchů farmakogenomiky, vyvolalo rozhodnutí řadu protestů, neboť bylo považováno za rasistické. ²⁾ Jestliže se mají výsledky farmakogenomiky uplatnit v klinické praxi, bude nutné zabránit eventuálnímu zneužití genetické informace. V dlouhodobé perspektivě lze očekávat využití farmakogenomických výsledků v prevenci nepříznivých účinků léků a také pro racionálnější terapii.