Chemie obezity

Obezita je slovo, které se dnes na nás valí ze všech možných sdělovacích prostředků, od těch nejsolidnějších až po ty bulvární. Důvodem je, že množství lidí, kteří tímto onemocněním trpí, celosvětově stoupá nesmírně rychlým tempem. Tento vzestup se již zdaleka netýká jen USA a vyspělých zemí západní Evropy, ale také některých oblastí zemí jihovýchodní Asie, včetně nejlidnatějšího státu světa Číny.

Obezitou rozumíme zvýšené množství tuku (tukové tkáně) v lidském organizmu. Vzhledem k tomu, že množství tuku v lidském organizmu je měřitelné poměrně obtížně a také jeho normální množství se liší u lidí různého pohlaví a věku, byl k určení obezity definován BMI (body mass index) jako podíl tělesné hmotnosti a druhé mocniny výšky. Hodnota BMI 18,5–25kg/m² je považována za normální, 25–29,9 kg/m² za nadváhu, hodnota 30 kg/m² a více za obezitu. Zemí s nejvyšším výskytem obezity jsou USA, v Evropě pak země bývalé Jugoslávie a Řecko. Česká republika si v této „soutěži“ bohužel vede také velmi „zdatně“ – české ženy jsou v Evropě na čtvrtém místě, muži dokonce na třetím.

Cílem článku není podat přehled o příčinách a mechanizmech vzniku obezity, ale spíše vypíchnout některé nové poznatky o regulaci příjmu potravy a tělesné hmotnosti, které se objevily v posledních letech a které by mohly vést k objevu dalších možností jak tuto „novodobou epidemii“ léčit.

Proč je obezita nebezpečná?

Dnes již s jistotou víme, že obezita není zdaleka jen kosmetickou vadou, za kterou byla před nějakou dobou mylně považována. Velké epidemiologické studie ukazují, že obezita významně zvyšuje výskyt cukrovky (diabetes mellitus) spojené s necitlivostí na účinky inzulinu, vysokého krevního tlaku, nemocnosti i úmrtnosti na choroby kardiovaskulárního aparátu a také množství nádorových onemocnění, především trávicího traktu. V roce 1988 G. Reaven uvedenou souvislost formuloval ještě pregnantněji a definoval komplex onemocnění, který nazval metabolický syndrom neboli syndrom inzulinové rezistence (dnes bývá nazýván též Reavenův syndrom). Jako primární odchylku zahrnuje právě inzulinovou rezistenci, která řadou známých i dosud neznámých mechanizmů vede k vzniku odchylek dalších. V Reavenově definici metabolického syndromu jsou kromě cukrovky zahrnuty: obezita viscerálního typu (zmnožení převážně nitrobřišního tuku), vysoký krevní tlak a porucha metabolizmu lipidů. Takto definovaný komplex onemocnění postihuje ve vyspělých zemích západního světa více než 25 % populace a jeho nejdůležitějším důsledkem je výrazně zvýšená nemocnost a úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění. Vzhledem k vysokému výskytu obezity nás nepřekvapí, že je metabolický syndrom v České populaci mimořádně rozšířen a že onemocnění kardiovaskulárního systému jsou u nás nejčastější příčinou úmrtí.

Co víme nového o příčinách obezity a proč její výskyt stoupá

V posledním desetiletí 20. století byla učiněna řada zásadních objevů objasňujících nové a do té doby neznámé mechanizmy, kterými je tělesná hmotnost regulována. Na druhou stranu nás tyto objevy utvrdily v poznání, že je tato regulace ještě daleko složitější, než jsme se domnívali, a její ovlivnění je tudíž mimořádně obtížné.

Je zjevné, že k vzniku obezity je nutná převaha energetického příjmu nad energetickým výdejem. Energetický příjem je čím dál více ovlivňován snadnou dostupností velmi chutné, energeticky bohaté a poměrně laciné stravy, kterou je možné v zemích západní civilizace zakoupit v podstatě kdykoliv a kdekoliv. Současný způsob života zároveň vede k minimalizaci tělesné aktivity, u řady povolání již téměř není nutné vstávat od pracovního stolu a počítače. Kombinace obojího by zvýšený výskyt obezity vysvětlila sama o sobě. Jako by to však nestačilo, působí zde řada dalších faktorů, které boj proti obezitě komplikují. Tím nejdůležitějším je dědičnost. Obezita je zcela nepochybně geneticky determinována (podle některých prací z 40–50 %), což je dáno vývojem lidstva a podmínkami, v nichž žili naši předkové.

Hlavní podmínkou přežití člověka byla po dlouhou dobu jeho schopnost šetřit energii a překonat různě dlouhá období nedostatku potravy. Slabí jedinci umírali a přežívali převážně ti, kteří měli geneticky vhodný soubor „šetrných“ genů umožňujících co nejefektivnější ukládání energie do zásoby. Zároveň si organizmus vytvářel řadu mechanizmů jak šetřit energii v dobách nedostatku. Naproti tomu mechanizmy k obraně před nadbytečným příjmem energie v minulosti nikdy nutné nebyly.

Jsme tedy potomky jedinců s vynikajícími schopnostmi šetření a konzervace energie. Žijeme ale v podmínkách, kde se tato vlastnost stává z hlediska sklonu k obezitě přítěží. Boj proti obezitě je tak do určité míry bojem proti mimořádně dobře vyvinutým mechanizmům, které tisíce let chránily lidstvo před vymřením.

Jak je regulována energetická rovnováha organizmu a tělesná hmotnost

Regulace příjmu potravy byla již odedávna předmětem řady studií. V posledních padesáti letech byly uznávány především dva modely regulace příjmu potravy. První předpokládal, že příjem potravy je regulován bezprostředními metabolickými změnami typu kolísání glykemie či koncentrací jiných látek, jejichž pokles je následován zvýšením chuti k jídlu, zatímco vzestup jejich koncentrací chuť k jídlu a příjem potravy tlumí. Typickým příkladem tohoto pohledu byla glukostatická hypotéza řízení příjmu potravy, kterou vyslovil Jean Mayer r. 1967. Poněkud odlišnou lipostatickou hypotézu regulace příjmu potravy formuloval Gordon Kennedy r. 1953. Ta předpokládala, že hlavním faktorem ovlivňujícím příjem potravy je působek produkovaný tukovou tkání proporcionálně k jejímu množství.

Dnešní pohled je o poznání komplexnější, avšak stojí za zmínku, že oba uvedené mechanizmy se na regulaci příjmu potravy skutečně významně podílejí. Postupně se podařilo lokalizovat oblast mozku odpovědnou za regulaci příjmu potravy – hypotalamus. Stále vyspělejší experimentální techniky také umožnily určit konkrétní neuronová jádra zapojená do tohoto procesu – především nucleus arcuatus, dále nucleus ventromedialis, dorsomedialis, paraventricularis a další. Hypotalamická jádra jsou centrálním regulačním orgánem, který dostává řadu podnětů jednak z centrálního nervového systému, jednak z periferie. Tyto vlivy mohou být zprostředkovány třemi způsoby – nervovým spojením, změnami lokálních (mozkových) koncentrací hormonů i neurohormonů a průnikem či aktivním přenosem hormonů nebo metabolitů cirkulujících v krvi. Nervové propojení se uplatňuje při přenosu podnětů jednak z dalších částí mozku, jednak z periferie (například trávicího traktu). Změny lokálních koncentrací hormonů tvořených centrálně mohou hrát důležitou roli. Jen centrálně tvořených hormonů a neurotransmiterů se vztahem k regulaci příjmu potravy bylo objeveno několik desítek a řada z nich je navzájem velmi dobře zastupitelná. Tím je samozřejmě vývoj jendoduchých, centrálně působících léků obezity značně komplikován. Asi nejbouřlivějším vědeckým vývojem prošly názory na význam hormonů produkovaných periferně (mimo mozek). V té souvislosti je nutné vyzdvihnout tři zásadní objevy – objev přímého působení inzulinu v mozku (dříve se předpokládalo, že inzulin může v mozku působit pouze prostřednictvím změn koncentrace glukózy), objev hormonů produkovaných tukovou tkání a objev hormonů produkovaných trávicím traktem a ovlivňujících příjem potravy.

Neurostransmitery a „mozkové“ hormony ovlivňující příjem potravy

Dnes již existuje dlouhý seznam látek, které se tvoří v mozku a ovlivňují příjem potravy. Nejsilnějším známým působkem povzbuzujícím příjem potravy je neuropeptid Y, který produkují neurony jak v nucleus arcuatus, tak v dalších hypotalamických jádrech se vztahem k příjmu potravy. Jeho podávání v experimentech příjem potravy výrazně povzbuzuje, potlačení jeho vlivu působí opačně. Velkým překvapením proto bylo, že u transgenních myší s vyřazením genu pro neuropeptid Y nebyl příjem potravy vůbec ovlivněn a jedinou odchylkou byl zvýšený sklon těchto zvířat ke křečím.

K dalším významným působkům stimulujícím příjem potravy a obvykle se vyskytujícím ve stejných neuronech jako neuropeptid Y patří agouti-related protein. ¹⁾ Opačný vliv má aktivace neuronů POMC/CART, ²⁾ která vede k produkci působků potlačujících příjem potravy – především α-melanocyty-stimulujícího hormonu, působícího prostřednictvím melanokortinových receptorů. Systém těchto tří neuropeptidů patrně představuje hlavní regulační osu příjmu potravy v hypotalamickém centru sytosti. Kromě těchto působků byly popsány desítky dalších látek, které jsou v uvedených mozkových lokalizacích rovněž přítomny a ovlivňují příjem potravy oběma směry. Zajímavostí je, že centrálně příjem potravy ovlivňuje i hormon s nejmenší známou molekulou – oxid dusnatý. Centrální regulaci příjmu potravy je vždy nutno vidět jako komplexní proces zahrnující desítky stimulačních i inhibičních působků, který lze stěží zásadně ovlivnit vyřazením pouze jednoho z nich.

Periferní faktory regulující příjem potravy

• Hormony tukové tkáně: leptin, adiponectin a resistin. Tuková tkáň byla až do počátku devadesátých let poměrně stranou zájmu vědců zkoumajících příčiny obezity a přidružených chorob. Bylo samozřejmě známo, že její nárůst má řadu patofyziologických důsledků (například zvýšené uvolňování volných mastných kyselin), ale přičítala se jí role v podstatě pasivní. Prvním významným objevem, který tento náhled změnil, bylo zjištění, že jeden z prozánětlivých cytokinů, α-faktor nekrotizující tumory (viz Vesmír 83, 134, 2004/3), je produkován přímo tukovými buňkami (adipocyty). Zároveň bylo popsáno, že tato produkce významně vzrůstá při obezitě, a že tedy nadměrná tvorba tohoto faktoru tukovou tkání může přímo vyvolávat inzulinovou rezistenci a diabetes mellitus.

  Nejvýznamnějším objevem však byla identifikace leptinu – proteinového hormonu produkovaného převážně tukovými buňkami – který je významným regulátorem energetické rovnováhy. Jde mimochodem o faktor správně předpovězený před více než půlstoletím v lipostatické hypotéze příjmu potravy. Bylo také zjištěno, že jeden z nejtypičtějších a nejznámějších myších modelů chorobné obezity ob/ob myši nese nulovou mutaci genu pro leptin (ob genu). Obezita těchto myší je tedy přímým důsledkem chybění leptinu a jeho podávání ji zcela vyléčí především díky potlačení nadměrného příjmu potravy (viz Vesmír 76, 133, 1997/3). Podáváním leptinu je vyléčena i neplodnost ob/ob myší, poklesnou jejich zvýšené hladiny nadledvinového hormonu kortikosteronu a upravuje se i řada dalších odchylek.

  Tento objev vyvolal velké naděje vědců upírající se k možnosti podávání leptinu jako léku na obezitu. Naděje se však nesplnily. Hladiny leptinu u obézních osob jsou naopak zvýšeny proporcionálně k obsahu tuku v organizmu a jeho podávání pacientům s obezitou k redukci hmotnosti nevede. Pokles hmotnosti snižuje i koncentrace leptinu. Pacienti s extrémně sníženým obsahem tuku v organizmu (např. vysoce trénování vytrvalostní sportovci, pacientky s mentální anorexií a s podvýživou z různých příčin apod.) mají hladiny leptinu velmi nízké až neměřitelné. Leptin lze tedy skutečně považovat za periferní signál informující centrum sytosti v hypotalamu o stavu energetických zásob organizmu. Receptory pro leptin jsou velmi hustě zastoupeny na neuronech v nucleus arcuatus i v dalších hypotalamických jádrech se vztahem k regulaci příjmu potravy.

  Proč tedy zvýšené hladiny leptinu netlumí u obézních lidí chuť k jídlu? Uvedený paradox má v zásadě dvě různá vysvětlení: Jedním je necitlivost na účinky leptinu, která by se mohla vyskytovat právě u obézních osob (podobně jako například již zmíněná necitlivost na inzulin). Druhým (pravděpodobnějším) je domněnka, že primární funkcí leptinu není tlumit chuť k jídlu při nadbytku potravy, ale naopak spouštět adaptační reakci organizmu na ubývání tukové tkáně v obdobích nedostatku potravy. V experimentu i v jedné klinické studii bylo prokázáno, že se podáváním leptinu dají zvrátit např. poruchy menstruace u pacientek s podvýživou. Ať již platí kterékoliv z obou vysvětlení, jisté je, že leptin je velmi významným periferním endokrinním signálem produkovaným tukovou tkání, který řídí energetickou rovnováhu organizmu právě tím, že ovlivňuje uvolňování centrálně působích neuropeptidů v hypotalamických neuronech.

  Objev leptinu odstartoval obrovský zájem o další možné hormony produkované tukovou tkání. Skutečně bylo zjištěno, že tukov buňky tvoří několik desítek látek klasifikovatelných jako hormony. Většina z těchto produktů je však primárně tvořena v jiných tkáních a význam jejich syntézy v adipocytech je nejistý. Z látek produkovaných převážně či pouze v adipocytech zaslouží zmínku dva hormony: adiponectin a resistin. První zmíněný hormon cirkuluje v krvi v relativně vysokých koncentracích (až 1000krát vyšších než například inzulin) a jeho hladiny jsou na rozdíl od leptinu sníženy u pacientů s obezitou a také s aterosklerózou. Jeho podávání zvyšuje v experimentu oxidaci tuků, zlepšuje citlivost na působení inzulinu a jeví se tak jako nadějná alternativa v léčbě cukrovky 2. typu a snad i obezity. Klinické studie s podáváním adiponectinu však zatím nejsou k dispozici.

  Resistin je hormon, který by měl – podle původní hypotézy – naopak inzulinovou rezistenci a další komplikace obezity vyvolávat. Jeho hladiny jsou u obezity (přinejmenším u myší a potkanů) zvýšeny. U lidí tyto experimentální výsledky zatím potvrzeny nebyly a význam resistinu v etiopatogenezi obezity zůstává sporný.

• Inzulin a obezita. Obezita je tradičně spojována s poruchami působení inzulinu ve svalové, jaterní a tukové tkáni, které se souhrnně označují termínem inzulinová rezistence. Tato necitlivost k účinkům inzulinu je zpočátku kompenzována jeho zvýšenou produkcí slinivkou břišní, později může vést až ke vzniku cukrovky 2. typu, ³⁾ kdy je deficit inzulinu relativní a nikoliv absolutní. Tento typ cukrovky převládá (u 92 % všech diabetiků ve vyspělých zemích). Ve svalu, játrech a tukové tkáni působí inzulin za normálních okolností jako typický anabolický hormon. Zvyšuje zde ukládání energie ve formě glykogenu i lipidů a povzbuzuje syntézu proteinů. Velmi překvapující bylo proto zjištění, že inzulin působí přímo také v mozku, kde jsou jeho vlivy opačné. Centrální podávání inzulinu vede k snížení produkce neuropeptidu Y v hypotalamickém nucleus arcuatus, a tím k poklesu příjmu potravy. Naopak myši s vyřazením mozkových inzulinových receptorů genetickou manipulací (NIRKO-myši) se vyznačují přejídáním a rozvojem obezity. Předpokládá se, že právě mozková inzulinová rezistence s porušenou reakcí na anorektické (snižující chuť k jídlu) působení inzulinu by mohla být jednou z příčin obezity i u lidí.
• Hormony trávicího traktu a obezita. Fakt, že různé orgány trávicího traktu produkují hormony, je znám (na rozdíl od produkce hormonů v tukové tkáni) již dlouho. V poslední době však bylo objeveno několik nových působků, které v souvislostí s regulací příjmu potravy vyvolaly značnou pozornost. První z nich, ghrelin, je peptidový hormon produkovaný buňkami žaludku. Původně byl objeven jako faktor stimulující sekreci růstového hormonu. Teprve další práce ukázaly, že také zvyšuje chuť k jídlu, protože uvolňuje neuropeptid Y a agouti-related protein. U pacientů s obezitou jsou však hladiny ghrelinu spíše sníženy než zvýšeny, stoupají ale po úspěšné redukci hmotnosti. Tento vzestup hladin ghrelinu a jeho orexigenní ⁴⁾ účinek by tedy mohl vysvětlit typický jojo-efekt u pacientů s obezitou, kteří po přechodném snížení hmotnosti často opět přibírají.

  Ještě zajímavější z hlediska možného klinického využití se jeví hormon peptid YY, produkovaný v tenkém střevě. Při nitrožilním podávání výrazně snižuje chuť k jídlu, pravděpodobně rovněž tlumí uvolňování orexigenních peptidů neuropetidu Y a agouti-related proteinu a stimuluje opačné, anorexigenní neurony.

Perspektivy v léčbě obezity

Jsou tedy naše možnosti léčby obezity v současné době větší, než byly třeba před deseti či dvaceti lety? Odpověď zní: Jsou, ale ne o mnoho. K dispozici máme dva moderní a bezpečné léky, které v kombinaci s úpravou diety a životního stylu pomáhají pacientům redukovat hmotnost – centrálně působící sibutramin a periferně působící orlistat, který snižuje vstřebávání tuků ve střevě. Žádný z nich ale nefunguje jako zázračná pilulka na hubnutí, pacient se musí přičinit dietou a cvičením. Navíc ani jeden z nich není bez vedlejších účinků, které ne všichni pacienti snášejí.

Naděje farmaceutických výzkumníků, a především pacientů s obezitou jsou tak spojovány s dalšími možnostmi. V značně pokročilém stadiu klinických zkoušek je lék rimonabant, který inhibuje mozkové kanabinoidní receptory (stimulované například při kouření marihuany).

Dalším velmi nadějným preparátem je hormon – ciliární neurotrofický faktor – původně zkoumaný jako lék na amyotrofickou laterální sklerózu (viz Vesmír 74, 596, 1995/10). Působí v mozku přes receptory strukturálně velmi podobné receptorům pro leptin, avšak na rozdíl od leptinu vede jeho podávání u obézních pacientů k redukci hmotnosti. Nevzdávají se ani příznivci teorie leptinové rezistence, kteří tvrdí, že nízkomolekulární analoga leptinu, která snadno pronikají hematoencefalickou bariérou, by mohla dobře fungovat i u pacientů s obezitou. Brzy se nepochybně dočkáme také výsledků větších klinických studií s podáváním peptidu YY či klinických studií s podáváním adiponectinu. Cesta k zázračné pilulce na léčbu obezity je však ještě velmi dlouhá a zatím i poměrně temná. Nejlepší způsob jak s obezitou bojovat je předejít jí přiměřeně zdravým životním stylem a racionální stravou. Obojí ovšem znamená jít poněkud proti proudu současných převažujících trendů západní civilizace a vzdát se alespoň zčásti tradičních pochoutek české kuchyně, které jsou přece tak chutné…