Srdce novorozenců a nedostatek kyslíku

Choroby srdce a cév jsou dnes, jak známo, v civilizovaných zemích příčinou více než 50 % všech úmrtí. Smutné prvenství přitom patří ischemické chorobě srdeční a její akutní formě, infarktu myokardu. Klinicko-epidemiologické studie jednoznačně ukázaly, že příčiny vzniku těchto onemocnění je třeba hledat v časnějších fázích vývoje, než se předpokládalo. Závažné rizikové faktory, které se při jejich vzniku uplatňují, jako jsou např. nepřiměřená výživa a zvýšení hladiny cholesterolu, mohou působit již brzy po narození, genetické faktory dokonce před narozením. Ateroskleróza a ischemická choroba srdeční nejsou tedy onemocněními pátého a vyšších decenií, jak se dlouho předpokládalo, neboť jejich vznik a závažnost mohou být zásadním způsobem ovlivněny působením rizikových faktorů již v průběhu časného vývoje. To znamená, že i výzkum příčin těchto závažných stavů je nutno přesunout do časnějších stadií vývoje jednotlivce.

Snížená dodávka kyslíku do srdce

Hlavní příčinou nedostatečné dodávky kyslíku do srdečního svalu (hypoxie) je nepoměr mezi množstvím kyslíku dodávaného srdeční buňce a množstvím kyslíku, které buňka skutečně potřebuje. Za dodávku kyslíku je odpovědný průtok krve věnčitými (koronárními) cévami, které kyslík k srdci přivádějí, spotřeba kyslíku pak závisí na intenzitě srdeční činnosti, tj. na frekvenci, síle stahu a napětí ve stěně komory. Toto napětí je zase důsledkem vztahu mezi tlakem a objemem krve v komorové dutině.

Příčinou snížené dodávky kyslíku v srdečním svalu mohou být teoreticky všechny známé mechanizmy vedoucí k vzniku tkáňové hypoxie. K nim patří především:

• ischemická hypoxie, vyvolaná snížením až zástavou průtoku věnčitými cévami; ta je příčinou ischemické choroby srdeční a její akutní formy, infarktu myokardu;
• hypoxická (systémová) hypoxie, charakterizovaná poklesem parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi; vzniká např. pobytem ve vysokých nadmořských výškách, při některých vrozených vadách a srdečních či plicních onemocněních;
• anemická hypoxie, při níž je sice tlak kyslíku v arteriální krvi normální, avšak transportní kapacita krve pro kyslík (množství krevního barviva hemoglobinu) je snížena;
• histotoxická hypoxie, vznikající sníženou možností využít kyslík v buňce při dostatečné transportní kapacitě krve i průtoku věnčitými cévami; sem patří např. inhibice oxidativních enzymů při otravě kyanidem.

Ve dvou případech ale můžeme hypoxii považovat za fyziologickou, tedy normální: jde o fetální srdeční sval, který je v těle matčině adaptován na sníženou dodávku kyslíku odpovídající nadmořské výšce 8000 m, a srdeční sval stálých obyvatel vysokých nadmořských výšek. V obou těchto situacích je srdce k náhlému nedostatku kyslíku významně odolnější. Výskyt infarktu myokardu je proto u populací žijících trvale ve vysokých nadmořských výškách nad 3500 m, např. v Andách či v Himálaji, významně snížen, u novorozenců se infarkt téměř nevyskytuje (viz Vesmír 83, 381, 2004/7).

Nejčastější příčinou vzestupu spotřeby kyslíku v srdečním svalu je zvýšení fyzické aktivity, mentální stres nebo podání látek, které zvyšují frekvenci a stažlivost srdečního svalu. U zdravých jedinců jsou tyto nároky dostatečně kryty zvýšením průtoku věnčitými cévami, u pacientů s chronickým postižením věnčitých tepen však může být koronární průtok nedostatečný a vzniklá ischemie se projeví typickými záchvaty bolesti.

Vývojové rozdíly v odolnosti srdce k nedostatku kyslíku

Stupeň poškození vyvolaného nedostatečnou dodávkou kyslíku závisí nejen na intenzitě a trvání hypoxie, ale i na odolnosti srdečního svalu k hypoxii. Ta se v průběhu vývoje jedince významným způsobem mění. První experimentální údaje o vyšší odolnosti novorozenců k nedostatku kyslíku pocházejí ze čtyřicátých let minulého století. Bylo prokázáno, že doba přežití pěti druhů savců v atmosféře bez kyslíku je nepřímo úměrná věku sledovaných zvířat. Teprve o třicet let později, v sedmdesátých letech minulého století, byly publikovány práce ukazující, že srdeční sval novorozených králíků a psů se vyrovnává s nedostatkem kyslíku lépe než myokard dospělých jedinců. Lépe udržuje hladinu makroergních fosfátů, metabolizmus vápníku i funkci mitochondrií. V posledních letech bylo prokázáno, že pokles tolerance k nedostatku kyslíku v průběhu vývoje jedince není lineární, ale má, alespoň u laboratorních potkanů, dvoufázový průběh: prudce klesá v prvním týdnu života, do období odstavu znovu mírně stoupá a v dospělosti je myokard k nedostatku kyslíku ve srovnání s novorozenci významně citlivější. Je však třeba zdůraznit, že v odolnosti k nedostatku kyslíku existují významné mezidruhové rozdíly. Nejde jen o rozdíly fylogenetické, z nichž vyplývá, že srdce studenokrevných živočichů je mnohem odolnější než srdce živočichů teplokrevných (viz článek na s. 604). Mezidruhové rozdíly existují i u savců, např. srdce novorozeného vepře je daleko citlivější k nedostatku kyslíku než srdce novorozeného králíka.

Co může být příčinou zvýšené odolnosti?

Je překvapivé, že příčiny vyšší odolnosti nezralého srdce k nedostatku kyslíku nebyly doposud upokojivě vysvětleny. Lze však předpokládat, že mechanizmy zvýšené tolerance souvisejí především s vývojovými změnami energetického metabolizmu srdečního svalu. V raném období po narození převažuje anaerobně-glykolytické zpracování živin s glukózou jako hlavním zdrojem, které je na kyslíku méně závislé; postupně se však začíná uplatňovat typ metabolizmu závislý na kyslíku (oxidativní) a dospělé srdce je téměř ze 100 % závislé na vysoce efektivní produkci adenozintrifosfátu (látky uvolňující energii pro potřeby buňky) cestou aerobní fosforylace. Hlavním substrátem se stávají mastné kyseliny (tvoří 60–70 % substrátů oxidativního metabolizmu), zbytek pokryjí glukóza, laktát a ketolátky. Z toho logicky vyplývá, že srdce mláděte je méně závislé na dodávce kyslíku, a tedy i výrazně odolnější k jeho nedostatku. K vyšší toleranci nezralého srdce přispívají nepochybně i vyšší zásoby glykogenu, snížené vychytávání mastných kyselin, snadnější syntéza adenozintrifosfátu a snížená produkce kyslíkových radikálů. Nezralé srdce je rovněž méně citlivé k poklesu pH (kyselosti) a k přetížení buňky vápníkem, k čemuž v ischemické tkáni dochází.

V poslední době se ukazuje, že rozhodující roli ve zvýšené odolnosti nezralého srdce by mohly hrát mitochondrie, a to nejen jako energetické centrum buňky, ale i jako významný regulátor hladiny vápníku, hlavní zdroj kyslíkových radikálů a v neposlední řadě i důležitý činitel v procesu buněčné smrti. Ukázalo se totiž, že jejich struktura ani funkce nejsou při porodu plně vyvinuty. Uspořádání je dosti chaotické. To se však v průběhu vývoje mění. Mitochondrie se postupně organizují do dvou hlavních populací, lokalizovaných jednak pod plazmatickou membránou, jednak mezi svalovými fibrilami. Lze předpokládat, že mitochondrie mezi fibrilami vykazují efektivnější tvorbu adenosintrifosfátu, čímž zajišťují vysoký energetický obrat srdeční buňky. Těmto změnám odpovídá vývoj membránového potenciálu mitochondrií, jehož velikost charakterizuje energetický stav mitochondrie, vývoj některých membránových proteinů, a především vývoj klíčového enzymu oxidativní fosforylace, cytochrom-c-oxidázy. ¹⁾ Zajímavé je, že kritickou vývojovou periodou všech těchto změn je u laboratorního potkana konec období odstavu, tedy období zásadních změn způsobu výživy. Nedávno byly publikovány práce naznačující, že by odolnost srdečního svalu mohla souviset s rozdíly v komplexu proteinů vnitřní a vnější mitochondriální membrány. Protože hlavním znakem tohoto sytému je vysoká propustnost (permeabilita), označuje se tento proteinový komplex jako „permeability transition pore“. Jeho vznik představuje složitý děj s množstvím důsledků a hraje jednu z hlavních rolí v procesu buněčné smrti. Jaký je možný význam popsaných vývojových změn? Přestože přímý důkaz zatím nalezen nebyl, lze v konečném důsledku předpokládat, že by charakter vývoje energetického metabolizmu srdečního svalu mohl mít souvislost s klesající odolností srdce k nedostatku kyslíku.

Význam pro klinickou medicínu

Stavy srdečního svalu při nedostatku kyslíku patří k nejzávažnějším onemocněním současné doby. Řadíme sem nejen zmíněnou ischemickou chorobu srdeční, ale i vrozené vady spojené s nedostatečným zásobením srdečního svalu kyslíkem. Studium vývojových změn odolnosti srdečního svalu k nedostatku kyslíku má proto bezesporu značný význam pro klinickou medicínu. Objasnění mechanizmů odpovědných za vysokou odolnost srdce novorozenců by mohlo významně pomoci v boji s hypoxickými stavy srdečního svalu, a to u dětských i dospělých pacientů. Bouřlivý rozvoj nových metodických postupů, především molekulové biologie a genetiky, by měl tuto pouť za poznáním, mnohdy strastiplnou, co nejvíce usnadnit.