Virus HIV a jeho vstup do buňky – ještě jedna dobrá zpráva

Vstup HIV do cílové buňky naštěstí představuje další „Achillovu patu“ tohoto viru, kterou je možno využít v léčbě aidsu. Od roku 1987 se díky rozsáhlému výzkumu dostalo do klinického používání celkem 18 antiretrovirových preparátů – jako první byly do praxe zavedeny inhibitory reverzní transkriptázy HIV (zatím jich je jedenáct – osm z nich patří k nukleosidovému typu, další tři jsou strukturně odlišné, nenukleosidové). Zavedení inhibitorů HIV proteázy (známe jich zatím sedm) v polovině devadesátých let znamenalo zásadní zvrat v dosud velmi špatné prognóze infikovaných lidí (viz článek Terapie aidsu po 20 letech, Vesmír 80, 332, 2001/6). V současné době používáme v léčbě infekce HIV u většiny pacientů režim HAART (highly active antiretroviral therapy), v němž se kombinují nejméně tři preparáty ze dvou skupin – obvykle dva nukleosidové inhibitory transkriptázy a jeden inhibitor proteázy.

Žádný z léčebných režimů dosud nedokáže vypudit infekci HIV z organizmu. Možnosti léčby jsou limitovány dvěma závažnými faktory – na jednu stranu léky jsou toxické i pro člověka, na druhou stranu viry mohou být na léky rezistentní. Stává se, že léčba sice silně účinkuje na virus, ale na pacienta působí ještě silněji, a je ji tedy třeba ukončit. Jindy naopak pacient snáší lék dobře, ale virus jej snáší ještě lépe, je totiž rezistentní. Navíc je uvnitř jedné skupiny preparátů značné riziko zkřížené rezistence, a tak se velmi často dostáváme do situace, kdy je výběr z široké palety léků ve skutečnosti velmi omezený, nebo dokonce už není z čeho vybírat. Z těchto důvodů je třeba mít k dispozici další, zcela nové léky, které mají jinou toxicitu a odlišný mechanizmus účinku.

V současné době se do praxe zavádí první lék ze skupiny inhibitorů fúze, tj. léků, které brání vstupu viru HIV do buňky. Proces vstupu je děj poměrně složitý, a přestože není dosud plně objasněn, lze v něm najít místa, kde se dá na HIV zaútočit. Víme, že nejprve se glykoprotein virového obalu naváže na buněčný receptor CD4 a dva chemokinové koreceptory, potom splyne virová membrána s membránou buněčnou a do cytoplazmy cílové buňky vnikne virová RNA. V rámci tohoto procesu existují přinejmenším tři fáze, které lze využít jako terapeutický cíl. Celý proces je zahájen interakcí mezi glykoproteinovým komplexem na povrchu HIV (ten se skládá z obalového a transmembránového glykoproteinu) a buněčným receptorem CD4. Nejprve se mezi příslušnými doménami obalového glykoproteinu a receptoru CD4 vytvoří vazba. Když se obalový glykoprotein na CD4 ukotví, změní se struktura celého komplexu. Vazebné domény obalového glykoproteinu se přiblíží chemokinovým koreceptorům, spojí se s nimi, a tím se vazba mezi virem a buňkou ještě více zpevní. Po vytvoření zmíněných vazeb následují další změny v prostorovém uspořádání, jež umožní interakci mezi dvěma strukturami (HR1 a HR2) transmembránového glykoproteinu, sbalenými do tvaru alfa-šroubovice. Vytvoří se „vlásenka“, která zprostředkuje bližší kontakt obalu viru s buněčnou membránou a umožní transport virové kapsidy do cytoplazmy.

Právě v této konečné fázi celého procesu zasahuje nový lék enfuvirtid. Jde o syntetický peptid, jehož molekula obsahuje 36 aminokyselinových zbytků a odpovídá alfa-helixu HR2 transmembránového glykoproteinu. Při interakci enfuvirtidu s HR1 vznikne nefunkční vlásenka, která žádný kontakt nezprostředkuje, a tím se zabrání vstupu virové RNA do buňky. Enfuvirtid má všechny nectnosti, které z peptidů dělají noční můru medicinálních chemiků. Je nestabilní v trávicím traktu, neprochází volně membránami, a navíc je v krevní plazmě poměrně rychle znehodnocen, takže si jej nemocní musí doplňovat podkožní injekcí dvakrát denně (podobně jako diabetici inzulin).

Tento lék se podává pouze pacientům, u kterých všechny ostatní léky selhaly. Pro tyto i ostatní pacienty ale může být další dobrou zprávou to, že ve vývoji, resp. v posledních fázích klinických studií, je řada dalších inhibitorů vstupu HIV, které zasahují na jiných místech procesu. Některé z nich se budou moci užívat i orálně, a dokonce není vyloučeno, že budou sloužit nejen k léčbě, ale i k prevenci infekce HIV.

Jak už to tak bývá, existují i špatné zprávy – na tyto léky vzniká poměrně rychle rezistence, někteří pacienti je špatně snášejí, navíc jde o preparáty nesmírně drahé – například jen cena léčby samotným enfuvirtidem, který ovšem musí být podáván v kombinaci s ostatními antiretrovirotiky, je více než půl milionu korun ročně.