Léky budou (ještě) dražší. Kudy dál?

Výzkumní pracovníci v USA jsou zděšeni možností, že zákonodárci podlehnou propagandě ochránců zvířat a zakážou pokusy s potkany a myšmi, pokud každý z plánovaných pokusů nebude schválen etickou komisí. Ta posoudí, zda experimentální uspořádání snižuje eventuální bolest nebo jiné utrpení (např. strach) na naprosté minimum a zda je účel, pro který je pokus připravován, dostatečně závažný, aby to odůvodňovalo jeho provedení. Tedy např. zda výsledek pokusu může závažným způsobem přispět k snížení rizika epidemií, zvýšit produkci nezávadných potravin, zlepšit diagnostiku nebo léčbu nemocí.

Laboratorní myši a potkani přicházejí na svět jen ve velkých chovech specializovaných firem, které zařizují jejich produkci podobným způsobem, jako se v drůbežárnách produkují kuřata. Nebyli by tu, kdyby nebylo účelu, jemuž mají sloužit. Jejich užití v pokusech se řídí přísnými pravidly, která jsou součástí systému Správné laboratorní praxe. K dodržování těchto pravidel se zavazují všichni, kteří chtějí se zvířaty pracovat. Žádný seriózní vědecký časopis nepřijme rukopis k publikaci a žádný orgán státní správy (u nás Statní ústav pro kontrolu léčiv, v USA známá Food and Drug Administration) nepovolí léčbu novým lékem, jestliže autor či výrobce neprokáže, že při práci se zvířaty byla dodržována pravidla Správné laboratorní praxe.

Únik času – únik peněz

V čem je tedy to nové, co hrozí prodražit vývoj léků, jestliže američtí zákonodárci podlehnou lobování ochránců zvířat? Místo obecných závazků stanovených v regulích Správné laboratorní praxe, které vedou k tomu, aby se se zvířaty zacházelo co nejmilosrdněji, bude muset výzkumný pracovník sepsat podrobnou žádost o povolení každého pokusu zvlášť. Půjde o další značné zatížení administrativy, kterou vědecký pracovník nemívá v oblibě. Doba vývoje nového léku se protáhne o čas strávený jednáním v etické komisi, jejímiž členy jsou přirozeně také lidé, kteří se sami biologickým výzkumem nezabývají (často právníci, duchovní, různí aktivisté apod.). Etické komise většinou za svou práci účtují žadateli nemalé finanční částky, a to bez ohledu na to, zda jednání dopadne pro žadatele příznivě. Za každé další jednání vyvolané dodatečnými otázkami členů etické komise žadatel znovu platí. Je přitom pochopitelné, že laičtí členové komisí mohou řadu otázek klást jen proto, že jsou o některých vědeckých předpokladech výzkumu málo informováni. Žadatel má někdy pocit, že by měl k žádosti přiložit středoškolské učebnice přírodopisu, aby zamezil zbytečným průtahům. Navíc to předpokládá, že členové etických komisí budou mít dobrou vůli posoudit žádost objektivně a že nepůjde o apriorní zaujatost.

Cena nového léku vychází z jednoduché kalkulace. Výrobce se snaží o návratnost investice do výzkumu tak, aby zisk z prodeje byl dostatečně vysoký ještě v době, kdy je lék chráněn patentem. Čím delší je doba této ochrany, tím spíše si může dovolit prodávat lék levněji. Doba patentové ochrany plyne i během vývoje léku. Čím je tento vývoj delší, tím je (i z tohoto důvodu) nový lék dražší.

Proč je situace v USA důležitá pro jiné země, tedy i pro nás? Food and Drug Administration je pro regulační orgány v jiných zemích vzorem a jen výjimečně si například země Evropské Unie mohou dovolit její kritéria zmírnit.

Legislativa je závislá na politickém rozložení sil a je jistě demokratické, když každý občan může tímto způsobem ovlivnit dynamiku zavádění nových technologií a léků. Jaké perspektivy má však farmaceutický průmysl, pro který je stále těžší a riskantnější pustit se do vývoje kvalitativně nového léku?

Ani nejlepší lék nepůsobí na každého

Široké pole podnikání se průmyslu otevírá díky přečtení lidského i myšího genomu a díky možnosti využít v těchto genomech mapy polymorfizmu jednotlivých nukleotidů. Tak je možné hledat genetické varianty, které zvyšují nebo snižují pravděpodobnost příznivého účinku léku (či riziko závažnějšího nežádoucího účinku léku) u jednotlivých pacientů.

Ani ten nejlepší lék nepůsobí optimálně na každého. V podstatě ve všech oborech medicíny platí, že správně indikovaný lék pomůže 60–85 % nemocných. Vždy zůstává 15 až 40 % nemocných, u kterých první zavedená léčba není dostatečně úspěšná a musí se hledat jiný terapeutický postup. Takové hledání nemusí být tak svízelné u akutních příznaků, kde lze počítat s rychlým nástupem terapeutického účinku. I když to může být velmi nepříjemné, není velké neštěstí, když si např. při všední bolesti hlavy musíme vzít jiné analgetikum, protože tableta toho prvního léku nám do půl hodiny nepomohla. Velkému utrpení jsou však vystaveni nemocní trpící chorobou, kde účinek léku nastává až se značným zpožděním, jako je tomu např. při depresích nebo jiných psychických poruchách. O tom, zda ordinované antidepresivum depresi vyléčí nebo ne, se může lékař s dostatečnou spolehlivostí vyjádřit zpravidla až po 3–4 týdnech podávání léku. Pacient i lékař se těžko smiřují s tím, že 20 až 35 % nemocným první nasazené antidepresivum nepomůže a je třeba ordinovat jiné. Jestliže léčba dlouho nepřináší úlevu, pacient ztrácí naději ve vyléčení a jeho deprese se prohlubuje. Navíc vznikají ekonomické ztráty v důsledku prodlužující se pracovní neschopnosti a ne právě nízkých cen léků, které nepomohly.

Neplatí to jen v psychiatrii. Také internista může někdy dlouho hledat nejlepší léčebný režim a lék pro pacienta trpícího arteriální hypertenzí, vředovou chorobou žaludku nebo chronickou kloubní chorobou. Jestliže farmaceutický průmysl připraví jednoduché diagnostické testy, jež umožní ordinovat nemocnému jako první lék ten, který je pro něho nejvhodnější, zmizí mnoho trápení a ušetří se mnoho peněz.

Psychiatrie se v současné době potýká s velkým problémem při léčbě schizofrenie. Po padesát let se osvědčují neuroleptika (chlorpromazin, haloperidol aj.), která radikálně zlepšila osud nemocných, výrazně změnila prostředí psychiatrických lůžkových zařízení a umožnila léčit převážnou většinu nemocných ambulantně. Nic však není zadarmo. Tyto léky vedou často k nepříjemným nežádoucím účinkům (k snížené iniciativě, zpomalenosti). U řady nemocných, přibližně u 30 % z nich, může dokonce docházet k zvláštním mimovolním pohybům končetin nebo obličejových svalů a jazyka (k tardivním dyskinézám), které jsou velmi nesnadno léčitelné a nemocného hendikepují především společensky.

Riziko těchto nežádoucích účinků prakticky nepřinášejí a celkově lepší terapeutický profil u schizofrenií mají antipsychotika 2. generace (patří k nim risperidon, olanzapin, sertindol, quetiapin, ziprasidon, amisulprid a zotepin), někdy nevhodně nazývaná „atypická neuroleptika“ nebo „atypická antipsychotika“.

Jak léčit podle etických zásad, a neriskovat pokutu?

V čem je tedy problém? Nechť se nemocní léčí těmito lepšími léky! Jenže zatímco denní dávka neuroleptik stojí přibližně 5–6 Kč, cena denní dávky antipsychotik se pohybuje mezi 110 a 160 Kč. Lékaři musí při předpisování léků dodržovat určité finanční limity. Jestliže je překročí, hrozí jim pokuta od zdravotních pojišťoven. Nebývá jednoduché chovat se podle etického imperativu, léčit nemocné podle výsledků vědeckého výzkumu, a neriskovat peněžní pokutu.

Perspektivu určitého řešení – zatím teoreticky – nabízí farmakogenetika. Jedna z variant mapy polymorfizmu jednotlivých nukleotidů na genu pro dopaminový receptor D3 společně s jednou variantou mapy polymorfizmu jednotlivých nukleotidů v genu pro cytochrom P 450 zvyšuje statisticky významně riziko vzniku tardivních dyskinéz. Předpověď vyššího rizika vzniku tardivních dyskinéz je navíc spolehlivější, jestliže se přihlédne k tomu, zda nemocný kouří.

Dopaminové receptory (viz např. Vesmír 74, 65, 1995/2) hrají významnou roli v patogeneze schizofrenie a antipsychotika zpravidla tyto receptory blokují. Cytochrom P 450 patří k jaterním enzymům, které odbourávají v organizmu léky nebo jejich metabolity. Pozoruhodně se zde snoubí souhra obou faktorů rozhodujících o úspěchu terapie: farmakodynamika (co dělá lék s organizmem) a farmakokinetika (co dělá organizmus s lékem) na úrovni poznatků farmakogenetiky.

Kdyby farmaceutický průmysl ve spolupráci s biotechnologickými firmami připravil cenově přístupný test s mapami polymofrizmu jednotlivých nukleotidů a určitá genetická varianta by byla spojena s minimálním rizikem vzniku tardivních dyskinéz, mohl by lékař pacientům této genetické varianty bez obav ordinovat levné neuroleptikum. Jde jen o příklad a řada zmíněných předpokladů se nemusí splnit. Ukazuje však cestu, kterou molekulární biologie může přispět k individualizaci a optimalizaci farmakoterapie.

Farmakogenetika a lék „šitý na míru“

Zdůrazňuje se, že je třeba postavit lékařskou praxi na vědecký základ podle výsledků klinického výzkumu, který bude splňovat přísná hlediska vědecké metodologie (založit medicínu na vědecké evidenci). Pokud jde o medikamentózní léčbu, znamená to, že se ordinují jen léky, jejichž účinnost byla u velkých souborů nemocných prověřena srovnáním s placebem. Při vedení důkazu se nemocní náhodně (randomizovaně) přiřazují do srovnávaných skupin nemocných a pracuje se s průměry, rozptylem a dalšími statistickými parametry. Pacient jako individuum při tom zapadá do jakési anonymity čísel. Už student medicíny se na každém kroku setkává s radou svých učitelů, že při diagnostice i léčbě musí respektovat pacientovy individuální zvláštnosti. Málokdy se však dozví, v čem konkrétně tato individualizace spočívá a jak má při tom zůstat v hranicích oné medicíny založené na vědeckých důkazech. Přihlížení k individuálním vlastnostem genomu s jeho polymorfizmy rehabilituje pacienta jako individuum. Lékař se při svém rozhodování bude moci více opírat o vědu a méně se odvolávat na intuici. Může se nám to nelíbit, ale nostalgická tvrzení, že medicína je stále ještě více umění než věda, budou postupně ztrácet na věrohodnosti.

Veřejnost se často ptá, k čemu bylo dobré mapovat lidský genom, když manipulace s ním je stále velmi obtížná, možnost praktického uplatnění je výjimečná a týká se jen některých vzácných dědičných chorob. Medikamentózní léčba je však něčím, s čím se setkáváme všichni a často. Jsme na prahu možnosti, že farmakogenetika pomůže vybrat bez tápání ten pravý lék pro toho pravého – individuálního – nemocného. Za předpokladu, že testy nebudou drahé, by to kromě zmírnění utrpení mohlo dokonce ušetřit peníze.