Jak marihuana působí na obratlovce

Marihuana a hašiš jsou drogy získávané z konopí setého (Cannabis sativa). Tuto rostlinu využívá lidstvo již více než tisíc let – nejen hospodářsky (její vlákna a olejnatá semena), ale také pro její vliv na psychiku. Podle toho, v jakých podmínkách konopí rostlo, obsahuje různé chemické látky – kanabinoidy. Na organizmus obratlovců z nich nejvíce účinkuje tetrahydrokanabinol (v rostlině byl identifikován teprve r. 1964). Bylo již dobře popsáno, jaké změny tato látka vyvolává ve vnímání citovém, zrakovém, sluchovém, čichovém i chuťovém. Drogy získávané z konopí však mění i další fyziologické funkce, např. zrychlují frekvenci tepu, rozšiřují cévy, vyvolávají sucho v ústech, pocení či dechové obtíže, snižují vnímání bolesti, uvolňují napětí kosterního svalstva apod. O těchto účincích se uvažuje, zda by se nemohly uplatnit léčebně. Při opakovaném příjmu ale mají jak přirozené, tak syntetické kanabinoidy i řadu účinků nepříznivých: především vznik závislosti, dále poruchy spermatogeneze u mužů a menstruačního cyklu u žen, změny imunitních funkcí, sociální apatii, depresi nebo úzkost a stavy panických reakcí, paranoidní myšlenky, bludy či zmatenost. Přestože se o těchto účincích vědělo, dlouho nebylo známo, jak přesně jsou v organizmu vyvolávány. Obdobná situace byla i v poznávání morfinu a dalších opioidů (viz rámeček ).

Účinky látek obsažených v konopí

V roce 1988 byla existence specifických receptorů prokázána také u kanabinoidů. Poměrně brzy se potom zjistil rozdíl mezi dvěma podtypy kanabinoidních receptorů (CB₁ a CB₂), které mají ze 48 % shodné sekvence aminokyselin. Byly identifikovány geny pro tyto receptory, a proto mohly být naklonovány r. 1990 potkaní a r. 1991 lidské (ty jsou s potkaními identické z 97 %). Oba známé kanabinoidní receptory jsou strukturálně spjaty s G-proteinem a jeho prostřednictvím funkčně s aktivitou adenylycyklázy a proteinkinázy. Receptor CB₁ je prostřednictvím G­proteinů spjat také s funkcí několika typů vápníkových a draslíkových kanálů. Velké množství receptorů CB₁ je přítomno na nervových zakončeních, a to jak v periferním, tak (zejména) v centrálním nervovém systému. Receptory CB₂ jsou nejhojněji zastoupeny v periferních tkáních (jako jsou varlata, sperma, buňky cévní, hladké svaly střeva, řasnaté tělísko oka) a na buňkách imunitního systému (zmiňme granulocyty, makrofágy, monocyty, polymorfonukleáry, buňky brzlíku a tonsil). Prozatím experimentální výsledky ukazují, že kanabinoidy s účinky na psychické funkce se vážou především na receptory CB₁. Jednou z oblastí mozku bohatých CB₁ je například hipokampus, odpovědný za paměťové funkce. Při vazbě přirozených kanabinoidů na tyto receptory je oslabována krátkodobá paměť, avšak vzhledem k tomu, že hipokampus je funkčně napojen i na další oblasti mozku, může selhat zpracovávání informací tak, že je narušena i dlouhodobá paměť. To znamená, že pod vlivem marihuany mohou být nové informace registrovány buď špatně, nebo vůbec. Aktivita kanabinoidních receptorů v bazálních gangliích a kůře mozečku je spojena s pohybovými funkcemi, v hypotalamu s regulací tělesné teploty, v prodloužené míše s reflexem zvracení. Jestliže jsou ovlivněny kanabinoidní receptory v limbickém systému mozku, má to nejrůznější vlivy na emoční funkce – od projevů veselí až k projevům paranoickým. Všechny změny nálady, chování a myšlení jsou zprostředkovány funkcemi mozku zajišťovanými jeho nervovými buňkami, které mezi sebou komunikují prostřednictvím neurotransmiterů. Když se do organizmu dostanou další chemické látky, jež pronikají do mozku, mohou tím být navozeny změny biochemických mozkových pochodů včetně neurotransmiterových, a tím i změny mozkových funkcí. Bylo prokázáno, že kanabinoidy stimulující kanabinoidní receptory CB₁ mění uvolňování řady neurotransmiterů (serotoninu, dopaminu, glutamátu, glycinu, gama-aminomáselné kyseliny, cholecystokininu, adenosinu). Ve změnách v dopaminovém systému v mezolimbické dráze zřejmě spočívá schopnost kanabinoidů vyvolávat závislost. Tato dráha je totiž nejdůležitější v zajištění „systému odměny“, který je aktivován při příjemných prožitcích vyvolaných nejrůznějšími podněty (potravou, sexem, ale i drogou).

Možnosti léčebného využití

Látky vyskytující se v těle obratlovců, které se vážou na kanabinoidní receptory a vyvolávají podobné účinky jako rostlinné kanabinoidy, jsou pravděpodobně strukturně podobné eikosanoidům (tj. biologicky aktivním látkám vznikajícím z arachidonové kyseliny). V roce 1992 vědecký tým vedený objevitelem terahydrokanabinolu R. Mechoulamem ¹⁾ izoloval z mozku prasete první takový endogenní působek, nenasycenou mastnou kyselinu arachidonoyletanolamid, kterou nazval anandamid (hebr. ananda – blaženost). Později jeho pracovní skupina našla další pravděpodobné endogenní působky kanabinoidních receptorů: 2-arachidonoylglycerol (1993) a 2-arachidonoylglyceryl éter, nazvaný noladin (2000). Dnes zkoumá endogenní působení kanabinoidů mnoho laboratoří po celém světě. Zabývají se molekulárním modelováním receptorů, sledují účinky na buněčné úrovni, analyzují změny funkcí orgánů, systémů a chování jedince. Jedině tak lze objasnit vlastní přirozené úlohy endokanabinoidního systému, aby byly pochopeny jak nebezpečné účinky (vznik závislosti s abstinenčními příznaky po vysazení, psychické změny, nespavost), tak možná i léčebně využitelné účinky kanabinoidů. Je potřeba syntetizovat nové látky, které by působily třeba i jen na některý z podtypů kanabinoidních receptorů a zároveň by na nich účinkovaly i jinak než přirozené kanabinoidy. To znamená, že by dokázaly receptory nejen stimulovat, ale také blokovat proti působení endogenních kanabinoidů. Některé takové látky jsou již k dispozici, nemají však dosud všechny parametry vyžadované pro použití u člověka. Dalšími možnostmi zásahu do funkce endogenního kanabinoidního systému mohou být látky, které by byly s to měnit (pozitivně i negativně) syntézu a metabolizování endogenních kanabinoidů, a tím ovládat jejich funkce. Farmakologický průzkum látek s uvedenými vlastnostmi, které máme dosud k dispozici, zatím vlastně jen naznačuje možnosti využití a také umožňuje zjistit, kde a jak se v organizmu uplatňuje endokanabinoidní systém nejvýznamněji.

Teoreticky by se prostřednictvím endogenního kanabinoidního systému mohlo léčebně působit na řadu onemocnění, jako jsou: zvýšený nitrooční tlak, bolest (zejména bolesti neuropatické), poruchy spánku, pohybové poruchy, Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza, psychózy, vysoký tlak, obezita, bronchiální astma, abstinenční příznaky při závislosti na alkoholu a možná i na jiných drogách. Uplatnění by se snad mohlo najít i v účincích protizánětlivých, k ochraně nervových buněk či k ovlivnění imunity.

Jak docílit výsledku a nevyvolat závislost?

Látky ovlivňující endogenní kanabinoidní systém zatím ještě nelze podávat člověku. Nejprve je třeba vyvinout léky ve vhodných formách, které by vstupovaly do funkcí endogenního kanabinoidního systému, avšak měly by pokud možno jen potřebný efekt, bez vedlejších nežádoucích účinků. Zejména jde o to, aby nevyvolávaly závislost. K dosažení těchto požadavků je však třeba objasnit fyziologickou a neurobiologickou úlohu endokanabinoidního systému podrobněji. ^{2) 3)}