Co drží T-lymfocyty na uzdě?

Není tomu tak dávno, co jsem psal o poněkud bizarní historii vzestupu a hanebného pádu výzkumu supresorových T-lymfocytů (T_s) – speciálních bílých krvinek, které měly nějakým způsobem tlumit nežádoucí imunitní reakce (viz Vesmír 78, 565, 1999/10). Shodou okolností se krátce poté doslova roztrhl pytel s publikacemi v předních imunologických časopisech, v nichž jsou supresorové T-lymfocyty – tentokrát na mnohem solidnější úrovni – rehabilitovány. Dnešní badatelé se ale zřejmě starého zprofanovaného názvu bojí a označují tyto buňky jako „regulační T-lymfocyty“ (T_reg). Připomeňme jen stručně, že většina imunitních reakcí je závislá na různých druzích T­lymfocytů: pomocné T-lymfocyty pomáhají B­lymfocytům vyrábět protilátky, popřípadě vyvolat zánět, zatímco zabíječské T-lymfocyty vyhledávají a zabíjejí buňky infikované viry, a někdy i nádorové buňky. Zásadní důležitost T-lymfocytů, konkrétně těch pomocných, nejlépe vidíme z toho, co se stane, když je postupně zničí např. virus HIV.

Dnešní regulační T-lymfocyty se některými vlastnostmi podobají pomocným T-lymfocytům, ale liší se od nich tím, že místo aby pomáhaly něco dělat, naopak aktivitu jiných T-lymfocytů potlačují. Tím pomáhají udržovat leckdy dvojsečné zbraně imunity pod kontrolou. Výzkum T_reg-buněk prochází obdobím prudkého rozvoje a rozhodně se nedá říci, že by již poskytoval jasný a bezrozporný obraz o tom, jak tyto buňky vznikají, jakými mechanizmy vykonávají své tlumivé regulační funkce a kolik různých podtypů T_reg-buněk vlastně existuje. Zatím je jasné, že T_reg představují malou skupinu krevních pomocných T­lymfocytů (zhruba 5–10 %), která se vyznačuje přítomností některých charakteristických povrchových molekul. Z nich je nejnápadnější protein zvaný CD25 (jedna ze tří podjednotek receptoru pro cytokin interleukin-2). Na povrchu regulačních T-lymfocytů jsou samozřejmě stovky dalších molekul, které však najdeme i na jiných druzích bílých krvinek.

Jak se projevují tlumivé regulační vlastnosti těchto buněk? Zdá se, že jejich hlavní funkce je držet na uzdě potenciálně nebezpečné autoreaktivní T-lymfocyty, tedy buňky, které by mohly začít napadat zdravé buňky organizmu, a tím vyvolávat autoimunitní onemocnění, např. reumatoidní artritidu, roztroušenou sklerózu nebo jeden typ cukrovky (juvenilní diabetes mellitus). Jestliže z novorozených myší odstraníme T_reg-buňky, dojde u takových zvířat k rozvoji těžkých autoimunitních onemocnění, která se ale dají navrácením regulačních buněk potlačit. Tlumivé funkce těchto buněk lze naštěstí dobře prokazovat i za kontrolovatelných podmínek v laboratoři – výrazně totiž potlačují odpovídavost ostatních T­lymfocytů na stimulaci ve zkumavce.

T_reg-buňky tedy zřejmě hrají kritickou roli při udržování imunologické tolerance k buňkám a tkáním, které jsou organizmu vlastní, a asi také brání rozvoji příliš intenzivních „normálních“ imunitních reakcí, které by mohly svými vedlejšími účinky poškozovat infikovanou tkáň. V současné době se vedou spory o to, jakým způsobem to T_reg-buňky dělají. Některé výsledky svědčí pro to, že působí tlumivě na jiné typy T-lymfocytů, a to především prostřednictvím hojně vylučovaných cytokinů (jakýchsi imunitních hormonů, viz též Vesmír 71, 509, 1992/9) IL-10 a TGF-β. Jiné údaje spíše svědčí pro to, že T_reg-buňky musí být v těsném kontaktu s buňkami, jejichž aktivitu mají potlačovat. To by znamenalo, že působí hlavně prostřednictvím nějaké dosud neidentifikované povrchové molekuly, která se váže na podobně mysteriózní receptor na povrchu oné druhé T-buňky, a tím ji dokáže „uspat“.

Nejasné zatím také zůstává, jak tyto buňky vznikají – dochází k tomu zřejmě tehdy, když se nezralé T-lymfocyty setkají při svém vývoji v brzlíku se zvláštním typem „tolerogenních“ buněk, které je donutí k vývoji správným směrem a zajistí, aby se z nich nestaly jiné typy T-lymfocytů. Také výzkumu těchto „regulátorů regulačních T-lymfocytů“ se nyní věnuje intenzivní pozornost – ukazuje se, že je to jeden typ dendritických buněk. Je velmi pravděpodobné, že ve skutečnosti existuje několik více či méně podobných typů regulačních T-lymfocytů, lišících se např. poměrem různých tlumivých cytokinů, které sekretují. Jedním typem mohou být buňky regulující imunitní děje ve sliznicích. Na těchto citlivých místech, která jsou neustále vystavena obrovskému množství cizorodých látek z vnějšího prostředí, zabraňují vzniku sebepoškozujících zánětů. Určitý typ T_reg-buněk je zřejmě odpovědný za zajímavý jev „infekční tolerance“ (viz již citovaný Vesmír 78, 565, 1999/10).

Je zřejmé, že záměrné posílení aktivit regulačních T-lymfocytů by mohlo mít velký praktický význam například při potlačování odhojovacích transplantačních reakcí či při léčbě autoimunitních chorob. Proto by bylo třeba najít způsoby umožňující tyto buňky efektivně uměle pomnožit a aktivovat, a pak je vrátit do pacientova organizmu. Ukazuje se, že takové manipulace T_reg-buněk ve zkumavce lze opravdu uskutečnit – například inkubací pomocných T­lymfocytů s protilátkami proti některým povrchovým receptorům nebo v přítomnosti správného koktejlu cytokinů. Velmi důležité je, že T_reg-buňky (včetně těch uměle vypěstovaných ve zkumavce) dokážou samovolně putovat do míst zánětů, takže se nemusíme příliš starat o to, jak je v organizmu dopravíme na správné místo.

Zdá se, že za některé příliš slabé imunitní reakce (např. proti nádorům) mohou do značné míry právě tlumivé T_reg-buňky. V těchto případech by tedy bylo naopak žádoucí jejich působení potlačit; takový přístup v sobě ovšem skrývá nebezpečí vzniku autoimunitních komplikací.

V každém případě se zdá, že regulační T-lymfocyty mají velkou budoucnost jak z teoretického, tak pravděpodobně i z klinického hlediska. Můžeme očekávat, že už je nestihne neblahý osud jejich předchůdců, „starých“ supresorových T-lymfocytů.