Iontové kanály a rakovinné metastázy

Asi největším nebezpečím nádorového bujení je rozsev rakovinných buněk z původního nádoru. Buňky unikají do dalších tkání a tvoří v nich sekundární nádory (metastázy). Když nádor silně metastázuje, nelze uplatnit žádný cílený zákrok. Většinou pak metastázy poškodí některý důležitý orgán a pacient zemře. Metastázy se nešíří jednoduše jako bakteriální nebo virové infekce, ale komplikovaně, spíše jako infekce parazitickými prvoky nebo ploštěnci, kteří mění svá stadia i hostitele.

Některé buňky uvolněné z primárního nádoru putují přes bazální membránu mezi buňkami cév uvnitř nádoru. Cestu ven si otevřou sekrecí a aktivním uvolňováním enzymů štěpících proteoglykanové složky membrány (tj. molekuly obsahující kovalentně vázané bílkoviny a polysacharidy). Tak se dostanou do krevního nebo lymfatického oběhu a cestují jeho řečištěm, dokud v organizmu nenajdou nové místo, kde by se mohly usadit. Nevíme přesně, co je na konkrétní místo přiláká, ale předpokládáme, že tkáně obsahují různé „značky“, jimiž se putující buňka řídí. Když se konečně usadí, začne se množit a vytvářet „inženýrské sítě“, aby si zajistila výživu i látkovou výměnu. Při sekundárním bujení vznikne nové cévní řečiště a do nádoru prorůstají cévy. Jednou z cest jak zhoubnému bujení zabránit by mohla být likvidace faktorů podporujících prorůstání cév a kapilár do nádoru. Omezilo by se zásobování krví, a tím by se zlikvidovalo cévní řečiště. Nádor by vlastně odumřel zevnitř.

Iontové kanály

Zdá se, že metastázující buňky mění během vývoje své vlastnosti. Tím, jak intenzivně uplatňují nové proteiny, připomínají buněčné populace vyvíjejícího se zárodku. S embryonálními buňkami se shodují v pohyblivosti, schopnosti proniknout na nové místo a přirůst na něj, v sekreci, a především v tom, že v nich probíhá genová exprese nových bílkovin.

U zdravých buněk (neuronů, leukocytů, buněk výstelkových, ledvinných či jaterních) mají regulační úlohu ve všech těchto charakteristikách iontové kanály v membránách. Zároveň ale iontové kanály nacházíme i u mnohých typů „nemocných“ buněk. Dříve se nádorové buňky, které se snadno pěstovaly v tkáňových kulturách, dokonce využívaly pro biochemické a elektrofyziologické pokusy. Například nádorové buňky odvozené z mozkových nebo periferních neuronů sloužily jako modely ke studiu nervových iontových kanálů.

• Sodíkové kanály. O úloze těchto kanálů při vzniku metastáz se dlouho nic nevědělo. První takto zaměřené práce byly provedeny na karcinomu prostaty, zpočátku u laboratorních potkanů, pak i na lidských buňkách. Výzkumný tým, vedený M. Djamosgou z britské Imperial College of Science, Technology and Medicine, studoval typy a množství iontových kanálů u buněčných nádorových linií před vznikem a během vzniku metastáz. Tito badatelé zjistili, že rakovinné buňky projevující velkou schopnost metastázovat obsahují v membránách značný počet sodíkových kanálů (Na⁺) řízených napětím (obrázek 1 a obrázek 2) . Takové kanály známe z buněk nervových (viz Vesmír 75, 65, 1996/2; Vesmír 75, 150, 1996/3; Vesmír 75, 191, 1996/4; Vesmír 75, 255, 1996/5; Vesmír 75, 334, 1996/6) a najdeme je i v membránách dráždivých vláken kosterní a srdeční svaloviny. Tam jsou nezbytné pro vznik akčních potenciálů – impulzů, které probíhají po dlouhých i kratších nervových výběžcích nebo svalových vláknech. Odpovídají za depolarizaci nervových zakončení na synaptických kontaktech, při níž se vylévají kvanta neuropřenašečů, uskutečňujících chemický přenos informace na jiné vzrušivé nebo endokrinní buňky.

  M. Djamosga se svým týmem zjistil, že slabě metastázující („líné“) nádorové buňky neobsahují v povrchových membránách téměř žádné sodíkové kanály. Naproti tomu si všiml, že čím více sodíkových kanálů je napěťově řízených, ¹⁾ tím více buňky metastázují.

• Draslíkové kanály. Druhým základním typem iontových kanálů, které vytvářejí především klidovou buněčnou polarizaci, jsou draslíkové kanály. Na rozdíl od sodíkových kanálů byla přítomnost draslíkových kanálů prokázána téměř u všech nádorových linií z prostaty, nezávisle na tom, jestli buňky měly malou nebo velkou schopnost metastázovat. Snad jen u „líných“ buněk bylo těchto kanálů více, a můžeme tedy soudit, že mají i vyšší klidový potenciál (vnitřek buňky záporně nabitý vzhledem k vnějšku).

Sodíkové kanály a schopnost metastázovat

Do slabě metastázujících rakovinných buněk lze vpravit fragmenty genomové DNA z buněk dobře metastázujících a sledovat, zda vzroste jejich chuť opustit původní nádor a zda se v nich objeví sodíkové kanály. Ukázalo se, že původně „líné“ nádorové buňky začnou metastázovat a mikroelektrody v nich zaregistrují nově vzniklé kanály pro sodné ionty. Membrány dobře metastázujících buněk jsou skutečně elektricky dynamičtější.

Sodíkové kanály řízené napětím nejsou všechny úplně stejné. Jeden je typický pro membránu axonů (odstředivě vodivých výběžků nervové buňky) a svalových vláken (viz Vesmír 72, 216, 1993/4), jiný má nízkou citlivost k některým jedům, jako je tetrodotoxin. Velký význam pro metastázování prostatických nádorových buněk má ten typ kanálu, který se podobá sodíkovému kanálu dospělého svalového vlákna. Byly pozorovány i buňky, které měly málo sodíkových kanálů a začaly genetickou informaci o nich zužitkovávat až v okamžiku uvolnění z primárního nádoru.

Jestliže jsou sodíkové kanály zapojeny přímo do metastázové kaskády, pak by po jejich blokádě měla schopnost vytvářet metastázy klesnout. Neurofyziologové blokují napětím řízené sodíkové kanály nepatrnými množstvími tetrodotoxinu. To je smrtelně jedovatá látka, kterou produkují mořští bičíkovci (flageláti) a hromadí ji ve svých vnitřních orgánech ryba fugu (rod Tetrodon) [1], která je pověstnou pochoutkou v asijských přístavních restauracích. Zprávy v odborném tisku [2] popisují, že když se metastázujícím nádorovým buňkám prostaty zablokují sodíkové kanály tetrodotoxinem, pohyblivost buněk klesne a také přestanou vysílat výběžky.

Druhou vlastností metastázujících buněk je, že se na své cestě k novým místům osídlení „probourávají“ tkáněmi pomocí proteolytických enzymů. Vylučování enzymů i jiných látek je v buňce často spojeno s depolarizací, vyvolanou otevřením napěťově citlivých sodíkových a vápníkových kanálů. Tak se vylučují například neurotransmitery v mozku i na periferii a zřejmě i některé enzymy, které rakovinným buňkám otevírají cestu k tvorbě metastáz. A právě tetrodotoxin pomohl prokázat, že u jednoho typu prostatických nádorových buněk klesá vylučování exocytů po zablokování sodíkových kanálů.

Dosud jsme mluvili o pokusech na karcinomu prostaty. A jak je to s jinými nádorovými buňkami? Mění se také na vzrušivé dravce se schopností vytvářet sodíkové kanály a vylučovat enzymy, jimiž se „probourají“ dále? První pokusy naznačují, že se chovají podobně. Vlastností dráždivých buněk nabývá například malobuněčný karcinom plic. Rovněž glioblastomové buňky v mozku při zvratu podpůrných gliových buněk v zhoubné začínají být elektricky drážditelné (objeví se sodíkové kanály). Tím se liší od normální „nedráždivé“ podpůrné nervové tkáně (glie), která je většinou vybavena především kanály pro draslík. Také z několika dalších nádorových linií byly vyklonovány geny pro napěťově citlivé kanály Na⁺. Zmíněný britský výzkumný tým už připravil do tisku článek o tom, že i u karcinomu prsu se objevují buněčné linie, připravující se na metastázující útok tím, že v membráně vytvoří sodíkové kanály.

Anestetika proti metastázám?

Sodíkové kanály tedy při metastázování hrají důležitou roli. Bránit se metastázám pojídáním vnitřností čtverzubců asi není ten nejlepší způsob – léčba by nemusela skončit jen lehkým brněním končetin, které tak vzrušuje bohaté hosty japonských restaurací, ale úplným zablokováním nervových impulzů a smrtelnou otravou (což se pravidelně přihází některým pojídačům ryby fugu).

Známe však jiné, méně nebezpečné blokátory sodíkových kanálů – lokální anestetika typu prokainu a lidokainu. Sodíkové kanály našich nervů nám čas od času anesteziologové blokují během předoperačních příprav, na chirurgické ambulanci nám aplikují znecitlivující roztoky do míst drobných operací, lokálními anestetiky dnes nešetří ani zubní lékaři před vrtáním či trháním zubu.

Možná by se tedy riziko metastáz dalo snížit dlouhodobými obstřiky nebo pomalým uvolňováním lokálních anestetik z plastikových kapslí přímo v oblasti nádoru (pochopitelně při zachování standardní onkologické léčby).²⁾