Náhrady funkce žláz s vnitřní sekrecí

Produkty činnosti žláz s vnitřní sekrecí (žláz endokrinních), hormony (z ř. hormao – poháním), řídí tělesný vzrůst, tělesný i duševní vývoj, pracovní výkonnost, sex a rozmnožování, schopnost čelit stresu a mnohé jiné. Není divu, že lidé odedávna zkoušeli ovlivnit vývoj užitkových živočichů zásahy do endokrinního systému, i když to byla jen empirie. Tak kastrace kohoutů dává kapouna, kastrace slepice poularda a kastrace býků vola – vesměs se to dělá pro chutnější maso. Lidští kastráti, záměrně zbavení varlat, bývali strážci harémů, a zatím ze světa zcela nevymizeli. Vyskytly se však i opačné snahy (též u lidí). Po zprávě rakouského biologa Eugena Steinacha (1861–1944) z roku 1912 o možnosti transplantovat varlata u zvířat přišel pařížský rusko-francouzský lékař Sergej Voronoff (1866–1951) s transplantacemi opičích varlat lidem za účelem omlazení, a pak se rozvinula móda léčit chabnoucí staré muže injekcemi vodných extraktů z opičích varlat k posílení mužné síly. Tato metoda rychle zanikla, protože od začátku neměla naději na úspěch. Mužské pohlavní hormony nejsou ve vodě rozpustné. Byly to však asi první pokusy o „náhradu“ hormonální funkce.

Až v tomto století, kdy byly hormony nejen poznány, ale i získány extrakcí žláz nebo syntézou, se hormonální náhradní terapie rozšířila v medicíně. Ve dvacátých letech to byla léčba zachraňující život diabetikům právě objeveným inzulinem (od jeho objevu do klinického použití uplynulo jen několik let). Náhrada chybějících hormonů se rozšířila i do léčby stavů, kdy sice skutečný deficit hormonu neexistuje, ale hormon je potřeba k potlačení zánětu. Už rok poté, co byl zjištěn léčebný účinek kortizonu, hormonu kůry nadledvin, byla za tento objev udělena Nobelova cena. Hormonální náhradní terapie se dnes nejvíc uplatňuje při léčbě osteoporózy u žen po přechodu, na „náhradní hormonální terapii“ je založena i perorální antikoncepce. Také Viagra je v podstatě náhrada hormonální terapií.

Náhrada chybějících hormonů

Když se narodí dítě s nedostatečnou funkcí štítné žlázy, je ohrožen jeho tělesný i duševní vývoj. Včasná léčba zabrání zaostávání tělesnému i duševnímu, a proto se funkce štítné žlázy vyšetřuje u každého novorozence. I v pozdějším věku může vzniknout porucha sekrece štítné žlázy, nejčastěji po autoimunitním zánětu, a hormony štítné žlázy snadno a rychle odstraňují potíže (spavost, chrapot, zácpu). To se u nás týká asi 5 % starých žen. Stejné procento celé populace (nebo spíš o něco více) trpí cukrovkou – buď z nedostatku inzulinu, nebo z poruchy jeho působení v tkáních. A opět lze poruchu léčit inzulinem, i když dobře provádět dlouhodobou terapii je obtížné.

Při poruše účinnosti inzulinu (poruše receptorů) se kromě inzulinu uplatňují další léky (perorální antidiabetika). Náhradní (substituční) léčba je ovšem zapotřebí i v mnoha jiných případech, kdy hormon chybí, ať už vrozeně, nebo získaně (když je příslušná žláza nějak zničena). Dětské trpaslictví (nanizmus) dovedou pediatři úspěšně léčit růstovým hormonem (to je první lidský hormon připravovaný biosynteticky – technikou rekombinantní DNA). Cena léčby, která zajišťuje, aby dítě skoro normálně rostlo, je ovšem půl milionu korun ročně. Nyní se řeší otázka, jak tyto děti léčit, když dospějí a hormon jim stále chybí. Dokonce se uvažuje o léčbě starých lidí, které růstový hormon zřetelně omlazuje (brání tvorbě vrásek, uchovává svaly, sílu). Stojí to však mnoho peněz. Když to nemá být jen pro bohaté, vzniká pojišťovnám problém.

Podobně je tomu s lidským inzulinem – ten se také získává rekombinantní technologií. Je lepší než inzuliny zvířecí (získávané extrakcí slinivek), ale dražší. Náhrada ženských hormonů u žen, které mají potíže v přechodu, je za dobré gynekologické kontroly bezproblémová, ale jinak je tomu u mužů. Podávání mužského hormonu testosteronu sice starcům přináší užitek (zlepšuje sílu, sex, kosti), ale s rizikem zvětšování prostaty. Bez problémů je také léčba nedostatku antidiuretického hormonu z neurohypofýzy, projevujícího se nadměrným močením (diabetes insipidus, žíznivka). Dokonce je tu celosvětovým lékem DDAVP, vynalezený českými chemiky v ČSAV před téměř padesáti lety.

Nejlepší by ovšem byla transplantace nebo umělý orgán

I když transplantace žláz byla u počátku endokrinologie (viz zmínku o E. Steinachovi v úvodu), o transplantaci endokrinních žláz jako léčebném postupu se zatím neuvažuje. Ještě po druhé světové válce se zkoušela například transplantace telecí hypofýzy u nerostoucích dětí. Ovšem transplantace zvířecích žláz i žláz od jiného člověka naráží na imunologické bariéry. Protože pacientovi trpícímu nedostatkem hormonů lze podávat přímo chybějící hormon, není úsilí o transplantace zvířecích orgánů v endokrinologii tak naléhavé jako třeba v kardiologii (kde se vážně uvažuje o transplantaci prasečího srdce člověku). Uvažuje se ale o autotransplantaci. Když se například při vynětí štítné žlázy vyjmou i všechna čtyři příštítná tělíska, zkouší se jedno transplantovat pod kůži na předloktí. Také se zkoumají možnosti allotransplantace (ř. allos – jiný) tkáně od jiného jedince téhož druhu. Při Parkinsonově nemoci je v mozku nedostatek dopaminu a zjišťuje se, zda by to nešlo napravit transplantací částeček embryonálního mozku. Naráží to na imunologické i etické bariéry. Naskýtá se ale možnost transplantovat do mozku dopaminergní neurony z jiných tkání vlastního těla nemocného (Nature Medicine 3, 1129, 1997, Science 279, 1301, 1998). Největší naděje je v transplantaci modifikovaných pluripotentních kmenových buněk, které jsou schopny se diferencovat v jakoukoli tkáň, a tedy snad i v tkáň endokrinní.

Umělé orgány se v endokrinologii zatím objevily jen u slinivky břišní jako zdroje inzulinu u diabetiků. Přístroje jsou zatím velké, musí být spojeny se senzorem krevního cukru a počítačem, a tedy jsou umístěny mimo tělo nemocného (Int. textbook of diabetes mellitus, Wiley 1992). Pracuje se na jejich miniaturizaci, aby bylo možné implantovat je do diabetikova těla. Jejich obrovskou výhodou by mohlo být to, že by inzulin podávaly do portálního oběhu, tedy nejprve do jater – tak jako je tomu u inzulinu za přirozených podmínek. Aplikace inzulinu pod kůži (dosud jediná možnost) má řadu nevýhod. Jinou alternativou jsou umělé orgány, v nichž je endokrinní tkáň obalena polopropustnou membránou, která pouští do krve nízkomolekulární hormony, ale nepustí k orgánu imunogenní bílkoviny ani ničivé protilátky (The Lancet 351, 596, 1998).

Když je „náhradní“ terapie příliš

Občas se lékař setká s pacientem, který vyžaduje vyšší dávky náhradního hormonu, než by podle biochemických indikátorů potřeboval – prostě se při nich cítí lépe. To platí především pro hormony štítné žlázy, pacienti se při jejich nadbytku cítí čilejší, ale ohrožuje to jejich srdce. Podobná situace občas nastává u nemocných léčených pro zánětlivé procesy (reumatizmus) hormony kůry nadledvin. Také oni někdy po lékaři vyžadují vyšší dávky, než by pro jejich léčbu bylo nejlepší. Zdá se, že i na hormony může existovat jistý návyk.

Některé hormony se v těle tvoří v pulzech, nárazech. Těch pulzů je denně několik a podmiňují normální účinek hormonu. Když se ale při náhradním podávání takový hormon podává kontinuálně, bez pulzů, dostaví se pravý opak: činnost regulovaného endokrinního systému se zeslabí. Tak je tomu zejména u gonadotropinů a léčebného ovlivnění menstruačního cyklu, ovulace a fertility. Touto nadměrnou, necyklickou substituční léčbou se někdy vyvolá „chemická kastrace“. Využívá se toho při léčbě předčasné puberty anebo místo chirurgické kastrace u mužů s karcinomem prostaty (to je ale velmi drahé a nefunguje to tak jako chirurgická kastrace, která ovšem muže zmrzačuje).

Jiným příkladem je použití hormonů štítné žlázy jako podpory redukční diety při obezitě. Kdysi se to hojně zkoušelo, ale vedlejší účinky na srdce (zejména poruchy rytmu) toto použití znemožňují. Také sem patří hormonální doping. Sportovci nebo kulturisté berou nadměrná množství hormonů (anabolik, růstového hormonu, erytropoetinu), aby jim narostla svalová hmota nebo vzrostl počet červených krvinek, podporující výkonnost. Sekreci svých vlastních hormonů si tím ovšem snižují a po přerušení dopingu se mohou dostat do deficitu. Podobně je tomu u některých narkománií. Chronickým zneužíváním narkotika se utlumí mozkové receptory a potřeba narkotika roste až do sebezničení. Není ani zcela jisto, zda některé formy narkománie (nebo dopingu psychostimulačními látkami) vlastně v těle nenahrazují nedostatek některého působku v mozku.

Léčba zánětlivých, alergických a jiných onemocnění hormony kůry nadledvin může v těle vyvolat stav skutečného nedostatku hormonu. Zpětnou vazbou se utlumí sekrece vlastních hormonů, a když se velké dávky protizánětlivého hormonu vysadí, může se nemocný dostat až do stavu kritického nedostatku nadledvinového hormonu kortizolu a zemřít na to. Stává se to například po extrakci zubu nebo jiném stresu. Také perorální antikoncepce je těmto jevům příbuzná. Podáváním ženských hormonů se tlumí vlastní endokrinní regulace pohlavních žláz a brání se tak ovulaci. Neléčí se tedy nedostatek, ale podávanými hormony se naopak nedostatek vyvolává (konkrétně nedostatek ovulačního gonadotropinu).

Nejrozšířenější důvod k náhradní hormonální terapii – stárnutí

Ve stáří hormonální funkce snižují svou výkonnost. Týká se to i sekrece inzulinu v Langerhansových ostrůvcích pankreatu. Hlavně to však postihuje ženy, jimž se pohlavní hormony estrogeny po přechodu přestávají tvořit. Menopauza je často zdrojem potíží, ať už jsou to návaly, suchost sliznic, sklon k depresi. Hormonální náhradní léčba prováděná za gynekologické kontroly tu obvykle přinese úlevu.

Obtížným problémem je také andropauza, postupný úbytek sekrece mužského hormonu testosteronu z varlat. Podávání testosteronu sice zvýší svalovou sílu i výkonnost v sexuální oblasti, je však spojeno s rizikem zvětšování prostaty. Andropauza je postupný úbytek sekrece hormonu dehydroepiandrosteronu z kůry nadledvin (DHEA) a podle všeho je to spojeno s urychlením rozvoje degenerativních nemocí stáří. V bohatých státech (a u bohatých lidí) se začíná dostávat do módy podávání růstového hormonu, jakýsi stařecký doping zpomalující proces stárnutí, vyhlazující vrásky a zvyšující množství svalové hmoty. O účinnosti této náhradní léčby sice nejsou pochyby, otázkou zůstává zvýšené riziko nádorů prsu a prostaty.

Hormonální náhradní léčba osteoporózy

Asi třetině žen po přechodu v důsledku nedostatku hormonů zrychleně řídnou kosti. Proto jsou ohroženy zlomeninami, zejména krčku kosti stehenní, což v pokročilém věku může mít katastrofální následky. Proto se u žen po přechodu má vyšetřovat denzita kostí a podle okolností zavést terapie. Ta v jednoduchém případě spočívá v dodatcích vápníku a malé dávce vitaminu D a v těžších případech je velké množství léčebných postupů, mezi něž rovněž patří hormonální náhradní terapie – estrogeny nebo estrogeny s gestagenem. Tato estrogenová náhradní léčba (ERT) nebo hormonální náhradní léčba estrogeny s gestagenem (HRT) je dnes dostupná v desítkách přípravků (tablet, injekcí, náplastí, gelů) propagovaných reklamou. Žena musí být pod kontrolou gynekologa a též opakovaně vyšetřována mamografií, protože tu je opět jisté riziko nádorů dělohy či prsu. Bohaté Američanky to řeší tak, že se po přechodu dají operovat (odstraní jim dělohu i vaječníky), a pak se udržují tělesně a sexuálně fit náhradní estrogenovou léčbou.

Muži jsou stařeckou osteoporózou postiženi méně často, protože jejich sekrece testosteronu klesá pomaleji. Kromě toho se jim nemůže dávat testosteron z důvodů, které jsem uvedl již u andropauzy. Dokonce se uvažuje o tom, že by se jim mohlo pomoci nějak modifikovanou molekulou estrogenu – aby působila jen na kosti a ne na vývoj prsů. Protože u žen se začínají používat „tkáňově cílené“ estrogeny (vlastně antiestrogeny se zachovanou parciální estrogenní aktivitou v kostech), mají tedy i osteoporetičtí muži naději.

Také sildenafil (Viagra) je náhradní terapie

Jeden z nejdříve objevených organických nitrátů, amylnitrit, má vazodilatační účinky i mimo cévy srdce (jeho hlavní použití je při angině pectoris) a po desetiletí se zneužívá subkulturou v USA jako afrodiziakum, k zesílení sexuálního prožitku. Nedávná Nobelova cena za objev oxidu dusnatého jako působku (viz Vesmír 70, 94, 1991/2 a Vesmír 78, 75, 1999/2) naplňuje kuriózně Nobelův odkaz. Byla totiž udělena za objev tělu vlastního nitrátu (NO) působícího podobně jako nitroglycerin, který (v podobě dynamitu) dal základ Nobelově bohatství a tak i jeho nadaci. (Z jejích úroků se ročně vyplácejí Nobelovy ceny.) Nitráty včetně NO působí tím, že zvyšují ve stěně cév tvorbu „druhého posla“, cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), a ten umožňuje rozšíření všech cév, včetně cév penisu. Sildenafil je látka, která inhibuje fosfodiesterázu, enzym rozkládající cGMP, a tak vede k hromadění krve v penisu a k jeho protrahované erekci. Tím zesílí sexuální prožitek, v podstatě jako „náhradní“ hormonální léčba, pokud tedy sexuchtivého muže nezahubí (počet úmrtí po sildenafilu už se odhaduje na stovky). Cévní účinek se totiž určitě nemůže omezovat jen na penis, neurčitě nastává i v očích.