Vzácné nemoci, genetika kvasinek a počítačová síť

Článek s tímto trochu záhadným titulkem není o ničem jiném než o tom, jak je možné díky počítačové síti vzájemně propojovat i oblasti značně odlehlé. Bude zde řeč o překonávání zeměpisných vzdáleností, ale také o propojení neobyčejně vzdálených a zdánlivé spolu nesouvisejících oblastí základního biologického výzkumu.

Exponenciální růst poznatků na poli molekulární genetiky, kterého jsme (nebo pří troše zájmu můžeme být) v poslední době svědky, by byl bez podpory výpočetní techniky samozřejmě nemyslitelný. Vynecháme-li přínos těchto přístrojů pro průběh vlastního experimentu a pro interpretaci získaných dat, pak jsou zde především počítačové databáze, které umožňují skladováni informací o zjištěných sekvencích DNA a rychlý přístup k ním. Databáze Genové banky v polovině r. 1995 obsahovala informace o 492 483 sekvencích DNA čítajících dohromady 354 milionů nukleotidových bází, které byly získány od více než jedenácti tisíc biologických druhů. „Mít záznam“ v Genové bance znamená pro každou nukleotidovou sekvenci nejen to, že získá jakési „rodně číslo“ (accession number) a informace o typu sekvence (zda jde o exon či intron aj.), ale rovněž je zde připojen seznam veškerých literárních citací, v nichž uvedená sekvence figuruje, a třírozměrná struktura kódovaného proteinu, je-li známa. Ale ani to ještě není všechno.

Aby tyto různorodé informace bylo možno nějakým způsobem využít, je třeba nejprve nalézt nějaký klič, nějaké převedení na společného jmenovatele. Tímto společným jmenovatelem je slovo homologie a klíč, který nám umožni tohoto společného jmenovatele nalézt, se nazývá BLAST.

Homologie znamená, jednoduše řečeno, strukturální podobnost dvou genů. Tato strukturální podobnost naznačuje, že se tyto geny patrně vyvinuly ze společného předchůdce a že zřejmě kódují proteiny s obdobnou funkcí. BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) je počítačový program, který nám umožní tuto homologii nalézt a ještě navíc dokáže statisticky vyčíslit, s jakou pravděpodobností je zjištěná podobnost dílem náhody či nikoliv. Program BLAST dostává přes počítačovou síť Internet denně kolem 10 000 příkazů k provedení takovýchto operací. Získané výsledky jsou mnohdy velice překvapivé, jak se můžeme přesvědčit na příkladu genu pro ataxii-teleangiektázii.

Ataxie-teleangiektázie je vzácně autozomálně recesivní onemocnění, projevující se již v časném dětství poruchou rovnováhy, která většinou pacienta invalidizuje před dosažením 10 let věku. Kromě toho tito pacienti mají různé defekty imunity, opoždění růstu, zvýšenou frekvenci nádorů z krvetvorné tkáně a současně zvýšenou citlivost k ionizujícímu záření. Gen tohoto onemocnění, nazvaný ATM, byl letos úspěšně klonován po osmnáctiletém úsilí, avšak neméně důležitý proces – vyhledávání homologních sekvencí – byl dílem pouhých několika minut. Tak krátkou dobu trvalo programu BLAST, aby zjistil, že část proteinu ATM je silně podobná několika již dříve známým enzymům s fosfoinositol-3-kinázovou aktivitou, které se podílejí na inzulin-dependentním transportu glukózy do buněk a na regulaci buněčného růstu prostřednictvím růstových faktorů. Jiná oblast tohoto proteinu se zase velmi podobá jednomu kvasinkovému proteinu, který opravuje poškozenou DNA. Tato fakta velmi uspokojivě vysvětlují různé klinické příznaky pacientů s ataxií-teleangiektázií. Neschopnost buňky uvést poškozenou DNA do původního stavu zodpovídá za její citlivost k ionizujícímu záření a zvýšený výskyt zhoubných nádorů u pacientů s touto chorobou. Defekt v oblasti, podobné genu pro fosfoinositol-3-kinázu, vysvětluje poruchy růstu a snad í neurobiologické odchylky u těchto nemocných. Současně se ovšem naskýtá otázka, jak je tomu s heterozygoty, kterých není zas tak málo (gen pro toto onemocnění má ve svém genomu 0,5–1,5 % běžně populace). Nebudou i oni mít zvýšené riziko některých druhů nádorů? Předběžné studie ukazují, že defekty v tomto genu by mohly být odpovědné až za 8 % případů rakoviny prsu. A souběžně s tím se noří z mysli otázka optimističtější – nedalo by se dočasného zablokování genu ATM nějak využít k terapii zhoubných nádorů vůbec?

Nebýt programu BLAST, asi by nový objev genu vzácného onemocnění nevzbudil žádnou větší pozornost. Ale právě možnost propojení dvou tak odlehlých oblastí základního výzkumu, jakými jsou genetika člověka a genetika kvasinek, nám umožňuje rozhlédnout se pořádně doširoka. Již teď je možno uvažovat o strategiích, které umožní prevenci zhoubných nádorů u nezanedbatelné části populace, a současně se uvedený myšlenkový postup dá velmi dobře uplatnit i při zkoumání jiných onemocnění, snad vzácných, ale možná ne tak bezvýznamných, jak by se na první pohled zdálo. (The New England Journal of Medicine 333, 645, 1995)