Fotodynamická terapie maligních nádorů

Co je to vlastně nádor a jak se dá vůbec léčit? K odpovědi na první část otázky si pomůžeme striktní definicí – nádor představuje ireverzibilní změnu regulace růstu tkáně v určitém postiženém místě s autonomní povahou. Co však s tou druhou částí, s ní to již tak lehké nebude, poněvadž co svět světem stojí, člověk vždy toužil přijít na kloub této otázce.

Léčba nádorů se proto dnes opírá o 6 základních terapeutických přístupů. K nejstarším klinickým metodám patří chirurgické odstranění celé nádorové tkáně, jež bylo známo již starým civilizacím, jako byly kultury Číny či Egypta. Další, již rutinně používaný přístup, je radioterapie, která využívá citlivost nádorových buněk k ionizujícímu záření a to posléze způsobí jejich zánik destrukcí struktury DNA. Chemoterapie využívá farmakologické strategie po podání příslušného cytostatika. V posledních třech desetiletích byla v symbióze s rozvojem genetiky zavedena nová metoda – imunoterapeutická. Po podání specifických látek se přímo podporuje lidský imunitní systém, který si pak s nádorovou tkání poradí sám. Ani léčebný vliv vysokého elektrického pole nezůstal bez povšimnutí a jeho klinické použití v případě nádorů lokalizovaných v povrchových vrstvách lidského organizmu (elektroterapie) se již dnes stalo realitou. A konečně mezi nejmladší klinicky studovanou metodu patří fotodynamická terapie, jež využívá kombinací fyzikálních a chemických účinků způsobující destrukci nádorové tkáně.

Principem fotodynamické terapie je aplikace látky, která je charakteristická tím, že se zcela specificky hromadí v rychle se proliferujících buňkách. Takovou tkáň vytvářejí i buňky nádorového bujení. Aplikačních přístupů je zde možno použít hned několik, ať již jde o systémové či regionální. V klinické praxi se dává přednost aplikacím intravenózním, protože využívají lidský organizmus jako dokonalý dynamický systém. Farmakologická distribuce je pak přímo závislá na druhu použité látky, jejíž optimální koncentrační hladina kulminuje v širokém časovém intervalu od 5 minut do 48 hodin. Po ideálním nasycení nádorové tkáně látkou se využívá toho, že ozáření světlem o vhodné vlnové délce ji vybudí do excitovaného stavu. Látka pak spontánně přechází do základní energetické hladiny – za přenosu kvanta energie – na zcela obyčejný atmosférický kyslík, kterým je každá buňka bohatě prosycena. Na principu dovolených a zakázaných energetických přechodů tak vzniká velké množství aktivních forem kyslíku.

Do této početné rodiny patří: superoxidový radikál, singletový kyslík, hydroperoxidový a hydroxylový radikál. Ty pak hrají hlavní roli při fotodynamické terapii a jako kyslíková agens zahajují lavinovitou reakci, která je zakončena vznikem lipidperoxidového radikálu. Ten je bezprostřední příčinou zničení nádorové tkáně v místě ozáření světlem příslušné vlnové délky. Primárním krokem k poškození nádoru je však destrukce jeho vlastní vaskularizace na podkladě biochemických změn v krevních buňkách (především neutrofilních granulocytech) po reakci oxidu dusnatého s aktivními formami kyslíků, následovaná hemoragií. Nádorová buňka – jako kterákoliv jiná – zahájí ofenzivní opatření v podobě antioxidačních reakcí, aby zabránila svému zániku. Paradoxní na celé této „akci sebezáchovy“ je to, že se snaží kompenzovat vzniklé kyslíkové radikály redukčními činidly, jako jsou vitamín C, tokoferol či rozmanité chinony, které vždy reagují exotermně, poněvadž rozdíl mezi redoxními potenciály dosahuje až 0,7 V. Analytické studie in vitro detegované elektronovou spinovou rezonancí ukázaly, že v závislosti s rostoucí teplotou se zvyšuje exponenciálně také produkce singletového kyslíku, který tak vytváří samodestrukční spirálu, na jejímž konci je již ničím nekontrolovaná reakce kyslíkových radikálů s mastnými kyselinami za vzniku radikálů lipidperoxidových.

Jako zdroje světelného záření se dnes výhradně používají lasery. Za nejfrekventovanější se dá považovat laser barvivový. V dnešní době je však stále více vytlačován laserem diodovým, a to zejména pro podstatně menší rozměry a nižší provozní i zřizovací náklady, což je zajisté nezanedbatelný fakt. Druhým fyzikálním aspektem po vlnové délce je pak laserový výkon na jeho výstupu (zářivý tok). Není dnes velký problém zakoupit diodový laser s regulovaným výstupním výkonem 400 mW, což i s poklesem jeho zářivého toku o 25 – 50 % po připojení optického vlákna je ještě stále nad prahem potřeb pro fotodynamickou terapii (do 100 mW). Optické vlákno hraje klíčovou roli v přenosu světla k nádoru, poněvadž ne všechny maligní abnormality jsou uloženy v superficiálních vrstvách organizmu, a proto je nutné přivést potřebnou zářivou energii až přímo k nim.

Jak by měla taková ideální látka pro fotodynamickou terapii maligních nádorů neboli fotosenzibilizátor vypadat? Měla by být jednoduchá, netoxická, stabilní a o známé chemické struktuře, jež má vysokou účinnou selektivitu k rakovinotvorným buňkám a rezistenci vůči tkáním obklopujícím tento nádor. Dále by měla silně absorbovat (ostré maximum) v části optického spektra, kde světlo optimálně proniká živou tkání a kde energie fotonů je ještě dostatečně vysoká k produkci singletového kyslíku (600 – 1 100 nm). Neměla by však absorbovat v rozmezí 300 až 600 nm, kde intenzita solárního ozáření je maximální, aby se tak redukovalo potenciální nebezpečí kožního poškození slunečními paprsky na minimum. Mezi takové fotosenzibilizátory dnes patří: hematoporfyrinové deriváty a ostatní porfyriny, chloriny, bakteriochloriny a benzochloriny, purpuriny, naftalocyaniny a ftalocyaniny.

První dvě jmenované skupiny jsou doposud jediné klinicky testované. Jejich chemická struktura je nápadně podobná lidskému hemoglobinu, ze kterého byly první z nich také izolovány. Fotosenzibilizační účinek porfyrinů je známý již od sklonku minulého století. Roku 1874 referoval Schultz poprvé o porfyrické chorobě, u které dochází k velmi silné fotosenzibilizaci, jež vede až k znetvořením (mutilacím) a k destrukci okrajových částí těla vystavených světlu. Klinická fotodynamická terapie byla použita pro nádory žaludku, tlustého střeva a rekta, hlavy a krku, močového měchýře, prsu a mozku. Loni se navíc připojila i léčba očního melanomu a retinoblastomu a početná skupina gynekologických malignit, konkrétně nádory cervixu, uteru, ovarií, vaginy a vulvy. V dnešní době jsou ještě ve stadiu 3. fáze klinického zkoušení nádory jater a jícnu, ve 2. fázi nádory kůže (bazaliomy i metastatické kožní léze) a inoperabilní obstrukční bronchiální tumory, a prozatím v 1. fázi jsou studována nádorová onemocnění s diagnózou: chronická myeloidní leukemie, akutní leukemie, některé druhy lymfomů a mnohočetný myelom. V předklinických studiích se pracuje především s nádory prsu, prostaty, tlustého střeva a buněk bílé krevní řady.

Porfyrinové deriváty však mají značné množství nevýhod – např.: ne zcela chemicky definovanou strukturu, nižší absorpční maximum v oblasti viditelného světla (630 nm), nižší molární koeficient, nižší produkci singletového kyslíku, pomalejší distribuci do nádorových buněk atd. Na ftalocyaniny, které jsou výsledkem organické syntézy, se dnes možná upozorňuje poněkud více než na ostatní látky použitelné pro tuto terapii a běžně se jim říká fotosenzibilizátory druhé generace. Není se však čemu divit, absorbují totiž minimálně v regionu 400 – 600 nm, což znamená, že kožní senzitivita k slunečnímu záření je méně důležitá, než je tomu u porfyrinových derivátů. Vysoká produkce singletového kyslíku, 670 nm pro absorpční maximum, velmi rychlé farmakokinetické faktory a další pozitivní vlastnosti zajisté přispějí k jejich brzkému klinickému využití.

Mezi rozličnými ftalocyaniny můžeme nalézt látky se základním porfyrinovým kruhem, v jehož aktivním centru je kovalentní vazbou připoután kov (zinek, hliník, křemík, germanium apod.) a jako substituenty navázané na benzenová jádra je možno použít sulfonované, hydroxylové či obdobné skupiny. Počtem i druhem těchto skupin a centrálního atomu můžeme pozitivně ovlivnit jejich farmakologické vlastnosti. Velmi zajímavým se jeví disulfonovaný zinečnatý ftalocyanin (viz obr.), jehož předpoklady pro klinické použití se zakládají především na neobvykle rychlé nádorové akumulaci a vysoké produkci singletového kyslíku, který hraje při fotodestrukci nádoru ftalocyaninem prim. Lepší terapeutickou naději také skýtá kombinace ftalocyaninů se žlučovými kyselinami, které mohou kladně ovlivnit jejich farmakodistribuci v tzv. deoxycholovém principu (tvorbě aduktů – tj. adičních molekulárních sloučenin – při solubilizaci mastných kyselin), který poprvé popsal již Wieland r. 1916.

Univerzální lék na léčbu rakoviny nebude s největší pravděpodobností nikdy nalezen, poněvadž nádory rozmanitých tkání se od sebe příliš liší, i když karcinogeneze může mít stejnou molekulární bázi. Kombinace či právo volby všech těchto dnes dostupných léčebných postupů bezpochyby zvýší procento uzdravených pacientů. Je však dobré mít stále na paměti, že následná existence něčeho nechtěného, co má svůj „vlastní život“, je nejlépe postihnutelná a ovlivnitelná v raném stadiu vývoje!