Na stopě novým houbovým patogenům

K popisu nemocí, které se nově objevují nebo rychle šíří v populaci, se používá anglický termín „emerging diseases“. Dnešní doba je právě pro ně jak stvořená. Údaje o houbových patogenech jsou oproti dobře studovaným bakteriím a virům velmi kusé. Nicméně moderní věda má k dispozici komplexní postup, jak i nemocem tohoto původu čelit. Právě na nová houbová onemocnění lidí, zvířat i rostlin se zaměřuje tým laboratoře Genetiky a metabolismu hub v Mikrobiologickém ústavu AV ČR.

Změny klimatu, mezinárodní obchod a migrace obyvatel neustále mění mapy rozšíření organismů. Dopady těchto procesů pozorujeme v oblasti veřejného zdraví, zemědělství, ale i v samotných přírodních společenstvech. Evropa se tak stává novým domovem exotických organismů, které zde nalézají příznivé podmínky pro šíření a velkou nabídku nových hostitelů, často zcela nepříbuzných hostiteli původnímu. Právě efekt naivního hostitele, tedy takového, který na daný patogen dosud není přizpůsoben, stojí za jejich lavinovitým šířením. Z patogenů přenosných na člověka, včetně hub, více než 60 procent přenášejí zvířata. Mezi zoonózy patří i virová onemocnění jako ebola nebo covid-19. Současně s těmito procesy dochází k neustálé evoluci stávajících patogenů. Pozorujeme tak vznik nových druhů mezidruhovým křížením či vznik nových virulentních kmenů vlivem získané rezistence na léčiva. Prvním krokem v integrované ochraně je zjištění druhového spektra stávajících patogenů, tedy epidemiologie, umožňující včasně zachytit vetřelce. Následuje doporučení pro určování (tj. diagnostiku) a léčbu. V případě (častého) objevu nových druhů je třeba taxonomicky je popsat, čímž je druh formálně uznán a uveden do vědy. V rámci prevence je pak nutné komplexně pochopit celou biologii daného patogenního druhu, tedy zejména zjistit, jakými cestami do Evropy přišel, a vystopovat spektrum jeho přenašečů.

Včasné odhalení

Hlavními houbovými patogeny člověka jsou v našich podmínkách kvasinky rodu Candida (téměř milion úmrtí ročně celosvětově). Způsobují kandidózu, jež může být povrchová nebo systémová. Problém představují také plísně rodu Aspergillus (1,8 milionu úmrtí ročně celosvětově), které způsobují aspergilózu, postihující plíce a další orgány, téměř výhradně u oslabených jedinců. Každý se během života setká s méně závažnými, povrchovými mykózami způsobenými tzv. dermatofyty. Tyto houby napadající kůži, vlasy či nehty nezabíjejí, ale výrazně snižují kvalitu života.

Prvním krokem při hledání nových nemocí je samozřejmě zjištění spektra stávajících druhů. V případě virů a bakterií tyto znalosti máme a data shromažďuje Státní zdravotní ústav. V případě hub k žádnému oficiálnímu sběru informací nedochází. Naše znalosti o houbách tak vycházejí jen z dílčích vědeckých studií, často starých a založených na metodách určování z dnešního pohledu nepřesných. Problém představuje i samotná identifikace druhů a nových patogenních kmenů. Pro houby totiž často chybějí identifikační schémata, tedy navržení vhodných znaků, zejména molekulárních markerů, které jsou schopny rozlišení na úrovni druhů a kmenů. Tento nedostatek lze vyřešit propojením klinických laboratoří s vědeckými týmy mykologů, specialistů na identifikaci hub pomocí náročných molekulárně genetických metod.

U dermatofyt k tomuto propojení došlo a dnes již 13 let trvající studie ukázala aktuální stav a přinesla řadu překvapení. Například druh Microsporum canis, přenášený psy a kočkami, byl tradičně považován za hlavní zoonotické dermatofytní onemocnění v ČR. Nicméně za poslední desetiletí jej co do počtu pacientů překonal do té doby téměř neznámý druh Trichophyton benhamiae, který přenášejí chovaná morčata. Výrazný nárůst četnosti onemocnění byl zaznamenán u druhů, jako je T. erinacei, kde je přenašečem ježek, či T. quinckeanum, který využívá jako hostitele psy a kočky. Důkladnější populačně genetický rozbor ukázal, že druh Trichophyton benhamiae představuje vlastně komplex několika druhů. Současnou celoevropskou invazi způsobil jen jeden v šíření velmi úspěšný klon pojmenovaný T. benhamia var. luteum. Přišel ze Severní Ameriky, ale jak se dostal do Evropy, není známo. Dobře zdokumentovaný je jeho přenos do Japonska, a to v kožichu hlodavce urzona kanadského.¹⁾ Ukázalo se také, že druh T. erinacei se u nás nešíří z našich volně žijících ježků, ale z chovaného domácího mazlíčka, ježka bělobřichého. Geneticky odlišné kmeny druhu T. erinacei byly zavlečeny do Evropy z původní domoviny tohoto ježka, střední Afriky, a zde se začaly šířit.²⁾ Řada kmenů nalezená u českých pacientů nepatřila do stávajících druhů, takže nyní máme popsáno mnoho nových druhů, jako je Aspergillus pragensis, Auxarthron ostraviense, Nannizzia aenygmaticum, Arthroderma onychocola, T. europeum, T. japonicum, T. persicum a T. spiraliforme.³⁾

Nástup rezistence

Patogen je v neustálém evolučním závodě se svým hostitelem. Hostitel se snaží o budování obrany a patogen o její překonání. Základní mechanismus rezistence člověka představuje jeho inteligence a schopnost vyvíjet nová antimykotika. Mikroorganismy zase využívají svoji velkou schopnost mutovat a nabízet nové varianty svých enzymů přírodnímu výběru. Nejúspěšnější se v tomto závodě jeví nový superpatogen, kvasinka Candida auris, která je odolná vůči všem třem hlavním skupinám antimykotik. Druh byl poprvé popsán v Japonsku v roce 2009 a v ČR byl zaznamenán o deset let později. Výskyt rezistencí pozorujeme u všech hlavních houbových patogenů, což souvisí s užíváním antimykotik v lékařství i v zemědělství.

Kožní léze způsobená dermatofytem Trichophyton erinacei. Dříve velmi vzácný patogen se nyní často objevuje u chovatelů stále oblíbenějšího domácího mazlíčka – ježka bělobřichého. Tato zoonóza se na ježkovi většinou nikterak neprojevuje. Zdrojem nákazy jsou chovy domácích mazlíčků, které nepodléhají kontrole státních úřadů. Role vědců tak spočívá v šíření informací o nové nákaze mezi laickou i odbornou veřejností.

Snímek Miroslav Kolařík

Azolová léčiva jsou první volbou při léčbě řady houbových onemocnění, a tak není divu, že si na ně houby postupně zvykají. Například azolová rezistence u Aspergillus fumigatus, hlavního původce smrtelných invazivních mykóz, je skutečný problém. Tato plíseň roste velmi rychle a pouze včasný zásah vede k úspěšné léčbě. Dalším případem je vysoce agresivní rezistentní kmen druhu T. mantagrophytes var. indotineae, který se šíří z oblasti Indie. Při monitoringu v ČR sledujeme výskyt rezistencí u A. fumigatus, rodu Candida a řady dermatofyt. Výsledky zatím ukazují na pouze okrajový výskyt rezistentních kmenů, nicméně je třeba situaci průběžně sledovat,⁴⁾ aby lékaři mohli včas změnit léčivo první volby, které se nasadí v akutních případech, dříve, než jsou k dispozici výsledky laboratorního rozboru. Pokud překročí výskyt rezistentních kmenů určitou hranici, je třeba začít používat účinnou náhražku stávajícího léku.

Správná diagnostika

Příčina nemoci se zjišťuje na základě symptomu, anamnézy a výsledků laboratorních rozborů. Již samotná znalost o aktuálním spektru patogenů v populaci poskytuje informace, které usnadňují rychlou a správnou diagnostiku. Dle symptomů onemocnění a informací o kontaktu s daným zvířecím hostitelem lze učinit poměrně spolehlivou první diagnostiku a zvolit vhodnou léčbu. Aktuální diagnostické manuály umožnují odlišit očekávané druhy v klinické laboratoři. Nicméně tyto postupy stále závisejí na odběru vzorků a jejich kultivaci v laboratoři. V případě pomaleji rostoucích hub může zpracování vzorků trvat týden i déle. Jak tento proces urychlit? Určitou možnost nám nabízí „elektronický nos“. Každý organismus vylučuje, a to přímo na hostiteli, spektrum organických těkavých látek (tedy vůně či spíše zápach), které tento detekční přístroj odhaluje – stejně jako citlivý psí či hmyzí čich – a to i stopové množství hledaných molekul. Známe jej z letištních kontrol či z potravinářství a pomáhat může účinně i lékařům. U dermatofyt se ukázalo, že každý druh „voní“ odlišně a lze odlišit i kmeny rezistentní od nerezistentních.⁵⁾ Velkým překvapením byla značná diverzita nalezených těkavých látek, včetně látek u hub dosud neznámých. Zavedení elektronického nosu do praxe je věcí dalšího, zejména technického vývoje, každopádně by to byla skutečná revoluce. Těmito přístroji lze totiž s velkou citlivostí identifikovat nejen mikroorganismy, ale třeba i metabolické poruchy či jiné neinfekční nemoci.

Hledání rezervoáru nových patogenů

Další zdrojem patogenů jsou dosud neodhalené rezervoáry v přírodě, které lze cíleně vyhledávat, a tak se připravit na jejich možný budoucí přenos na člověka. Jako příklad můžeme uvést průzkum asijských netopýrů a hledání virů ze skupiny SARS. Čekají na nás nové houbové patogeny i v naší přírodě? Příroda má určitě z čeho čerpat, z odhadovaného počtu jednoho až šesti milionů druhů hub jich zatím známe jen 130 tisíc. U dermatofyt se jako zdroj budoucích infekcí předpokládají volně žijící savci. Tyto organismy umějí jako jedny z mála na Zemi rozkládat keratin, tedy hlavní stavební kámen pokožky, vlasů a nehtů. Nory savců přestavují vhodný živný substrát, takže se uvažuje, že primární habitat některých dermatofyt není ani tak kůže, jako spíš místa pobytu hostitelů. Nasvědčuje tomu také fakt, že řada dermatofyt na svém primárním hostiteli nepůsobí viditelné infekce, rozvinou se jen na hostiteli oslabeném či alternativním. Při hledání původce několika lokálních epidemií dermatofytóz v ČR zachycených v minulých několika letech padlo podezření na Trichophyton quinckeanum. Ačkoli byli psi a kočky identifikováni jako hlavní zdroj infekce lidských pacientů, dlouhodobě se uvažuje o skrytých rezervoárech infekcí u volně žijících hlodavců, například hrabošů, zatím se to ale nikdy nepodařilo potvrdit. Před několika lety se přemnožili polní hraboši, možná se tehdy přenesl patogen na domácí mazlíčky a poté na člověka – tuto hypotézu je však třeba ověřit. Nicméně fakt, že myši hostí řadu dermatofyt, slabě patogenních příbuzných původců nemoci, které nacházíme v klinických datech, byl potvrzen na jiných případech. V naší studii jsme ukázali, že norník, myš a myšice představují rezervoár řady druhů rodu Arhroderma. Mezi 29 izoláty tohoto rodu jsme rozlišili devět druhů, z toho čtyři jsme popsali jako nové druhy pro vědu. To demonstruje, jak málo se houby zkoumají a jaká další nepoznaná diverzita se v naší přírodě skrývá. Zmíněné druhy dermatofyt pravděpodobně naštěstí nemají potenciál být agresivními patogeny člověka a způsobují jen poměrně neškodné druhotné infekce.

Kožní léze způsobená dermatofytem Trichophyton erinacei. Dříve velmi vzácný patogen se nyní často objevuje u chovatelů stále oblíbenějšího domácího mazlíčka – ježka bělobřichého. Tato zoonóza se na ježkovi většinou nikterak neprojevuje. Zdrojem nákazy jsou chovy domácích mazlíčků, které nepodléhají kontrole státních úřadů. Role vědců tak spočívá v šíření informací o nové nákaze mezi laickou i odbornou veřejností.

Snímek Miroslav Kolařík