Nejlepší zbraň proti virům? Očkování
| 1. 3. 2021Jako uznávaná a zkušená viroložka se Ruth Tachezy nyní nutně musí zabývat virem SARS-CoV-2. Dosud se věnovala jinému zabijáku – papilomaviru. Zatímco boj s koronavirem ještě zdaleka neskončil, proti papilomavirům máme k dispozici očkování, které účinně chrání před rakovinou.
Lze v tomto případě mluvit o příběhu se šťastným koncem? — Rozhodně. Rakovina děložního čípku představuje celosvětově čtvrté nejčastější nádorové onemocnění mladých žen. Ve světě se ročně diagnostikuje půl milionu nových případů, více než polovina nemocných zemře. V Česku na tuto nemoc každý rok umírá téměř 300 žen. A téměř vždy na počátku byla infekce lidským papilomavirem HPV. Takže když v letech 2006 a 2007 proběhly první registrace vakcín, představovaly velkou naději. A bylo také obrovským úspěchem, že se objevily relativně rychle – vždyť od objevu souvislosti virů s nádorem k vývoji vakcíny uběhlo něco málo přes dvacet let.
Po celou tu dobu sledujete účinnost těchto vakcín. Jak tedy očkované chrání? — Dosud jsme nezaznamenali jediný průlom, jinými slovy nemáme nikoho, kdo by po očkování onemocněl typy papilomavirů, proti nimž vakcíny chrání. Sledujeme také, zda se neobjeví třeba i velmi pozdní a velmi vzácné vedlejší účinky a jak dlouho vydrží v těle protilátky a buněčná imunita, čili jestli je nutné přeočkování. Z dosavadních výsledků vyplývá, že potřeba není.
Vakcína tedy funguje stoprocentně a de facto celoživotně? — Mohu mluvit jen o těch patnácti letech, co se začaly vakcíny plošně aplikovat, ale pokud jsou dívky nebo chlapci očkováni před první infekcí, to znamená před zahájením pohlavního života, zatím platí, že jsou zcela jistě chráněni nejméně patnáct let. A to nejen před rakovinou děložního čípku – nádorových onemocnění, které mají papilomaviry částečně nebo úplně na svědomí, je mnohem víc. Vakcína ovšem chrání i proti nezhoubnému, ale velmi častému sexuálně přenosnému onemocnění – genitálním bradavicím. Konkrétně první vakcína cílila proti vysoce rizikovým typům 16 a 18, druhá navíc ještě proti 6 a 11. Dnes je k dispozici vakcína Gardasil9, která je již devítivalentní, to znamené, že chrání proti devíti nejrizikovějším typům HPV.
Co všechno jste v průběhu let zjistili o samotných papilomavirech a nemocech, které způsobují? — Sledovali jsme, kdy se děti v České republice začínají infikovat papilomaviry. Podle toho jsme dali doporučení, kdy by se mělo začít očkovat, aby se ochránila co největší část populace před nákazou. Studovali jsme s jakou frekvencí se jednotlivé HPV vyskytují v různých nádorech, a kde se v nich nacházají. Odhalili jsme, že téměř všechny nádory byly vyvolány typy obsaženými ve vakcínách. Zjistili jsme, že z 1300 nádorů vyvolaných nebo asociovaných potenciálně s HPV, které jsou v České republice ročně diagnostikované, by vakcinace zabránila více než 990 z nich, i když v dlouhodobém výhledu. Jen karcinom děložního hrdla je téměř stoprocentně vyvolán HPV, u nádorů vulvy, penisu, vagíny se podílí zhruba padesáti procenty. U análního karcinomu je to téměř 90 %. Byli jsme jedna z prvních laboratoří, která prokázala, že HPV vyvolávají i část nádorů hlavy a krku. A postupně se vyjevilo, že jsou to ponejvíce nádory v orofaryngeální oblasti, zejména nádory patrových tonzil. Pacienti s těmito nádory, které vyvolává virus, většinou nemají žádné obtíže a přicházejí k lékaři velmi pozdě, až když je nádor poměrně rozsáhlý. Zase ale poměrně dobře reagují na léčbu. Začali jsme také zkoumat znaky, které by pomohly lékařům rutinně stanovit diagnózu a prognózu. Za ty roky se nám skutečně podařilo určit markery, které ukazují na aktivní papilomavirovou infekci. Momentálně studujeme imunitní markery a to, jak se podle nich liší délka přežití. Dnes už se totiž ví, že imunologické parametry jsou pro stanovení prognózy někdy lepší než tradiční znaky, jako je velikost nádoru, invaze do uzlin atd. A také by mohly sloužit pro individualizaci imunoterapie, která teď vypadá velmi perspektivně.
Projevilo se očkování ústupem zmíněných nádorových onemocnění? — Na to je ještě trochu brzo, nádory se vyvíjejí až 20 let. Když dnes dítě nenaočkujete, dvacet let se to neprojeví, ale pak se může objevit nádor. To si lidé často neuvědomují. Vidíme ale pokles cirkulace vakcinálních typů virů, snižuje se počet přednádorových stavů, a s tím počet nutných terapeutických zásahů, vidíme i pokles počtu genitálních bradavic. Toto onemocnění se manifestuje po nákaze zhruba za 3 až 6 měsíců. Samozřejmě aby se omezila cirkulace HPV v populaci, je důležitá celková proočkovanost. U nás dostalo alespoň jednu dávku vakcíny více než šedesát procent dívek v cílové kategorii třináct čtrnáct let. To, že vakcína funguje, je dnes již nezpochybnitelné.
Vy jste se zasazovali za to, aby očkování nebylo jen pro dívky, ale také pro chlapce, a aby je proplácely zdravotní pojišťovny. — Právě proto, že se ve světě začalo uvažovat o ochraně nejenom proti prekancerózním stadiím a karcinomům, ale i proti doprovodným benigním onemocněním způsobeným HPV. Ve Švédsku spočítali, kolik peněz se vydalo na léčbu lidí – tedy žen i mužů – s genitálními bradavicemi. Vyšlo jim obrovské číslo. A další důvod byl nárůst výskytu nádorů hlavy a krku, který šel proti ústupu od kouření. Jak se mění sexuální chování, virus se v populaci stále víc šíří. Lidé začínají s pohlavním životem dřív, končí v pozdějším věku, mají víc sexuálních partnerů.
A ti chlapci či muži? — Když vakcinujete dostatečný počet dívek, tak to má komunitní efekt i na chlapce, ale jen na stejnou věkovou kategorii. Navíc třeba muži mající sex s muži by z očkování dívek neprofitovali vůbec, ačkoli jsou velice často infikováni mnoha typy HPV a jsou velmi rizikoví z hlediska análního karcinomu, který se vyvíjí velmi rychle. Modely ukazují, že při pohlavně neutrální vakcinací zabráníte dalším skoro čtyřiceti procentům nádorových onemocnění způsobených HPV oproti tomu, když vakcinujete jenom dívky a ženy. Na to, že se podařilo od ledna 2018 prosadit vakcinaci hochů – byly jsme tenkrát třetí země na světě, která uzákonila úhradu ze zdravotního pojištění –, jsem docela pyšná. Stejně tak jako na odstartování organizovaného screeningu karcinomu děložního hrdla, který doplnil screening tlustého střeva a prsu. V zemích, kde jsou úplně nejdál, se osvědčilo zařazení testů DNA na přítomnost virů a s následným potvrzením na cytologii při pozitivním záchytu, což je v průměru deset procent. U nás máme příliš dlouhou tradici cytologických laboratoří, takže je tento systém těžké změnit. Ale jako doprovodný test k cytologickému vyšetření se detekce HPV v tomto screeningu využívá.
Hrozí, že papilomaviry budou mutovat? Že se budou objevovat nové agresivní typy? — Papilomaviry patří mezi DNA viry, které jsou extrémně stabilní, takže mutace nepředpokládáme. Spíš byly obavy, zda se místo vakcinálních, potlačených, nevyselektují jiné typy. Zatím tomu nic nenasvědčuje.
Jaká je situace u jiných onkovirů? A vakcín proti nim? — Kromě vakcín proti papilomavirům, původcům rakoviny děložního čípku, a virům hepatitidy B, vedoucím k rakovině jater, dosud jiné očkování neexistuje. Zásadní otázkou je finanční rentabilita. Virem, který způsobuje nádorové onemocnění, je například i herpesvirus 8, jenž má vzácně na svědomí Kaposiho sarkom, vyskytující se téměř výhradně jen u nemocných s AIDS. Ale pacienti s HIV se dnes léčí okamžitě po diagnóze, takže onemocnění, která se manifestují až při velmi špatném stavu imunity v důsledku infekce HIV, se už téměř nevyskytují. Proto by nebylo vůbec rentabilní vakcínu vytvářet. Oproti tomu taková vakcína proti HIV se vyvíjí od jeho objevení v roce 1981, hlavní překážkou je rychlá proměnlivost tohoto viru a dosud neúspěšné úsilí ho eliminovat z genomu našich buněk. Marně vycházejí zatím i snahy o očkování proti hepatitidě C. Také proti dalšímu onkogennímu viru, herpetickému viru Epsteina-Barové, se vakcína dostala zatím maximálně do druhé fáze klinického hodnocení. Vakcína není dostupná pro prevenci infekce virem hepatitidy C, ale od roku 2014 jsou dostupná velmi účinná antivirotika. Možná se teď dočkáme změn na poli vakcinologie díky nástupu nových typů vakcín.
Jako jsou mRNA vakcíny proti koronaviru. Ještě ale zůstaňme u těch tradičních: Jak hodnotíte snahy o vývoj české vakcíny proti SARS-CoV-2? — Měla to být klasická vakcína s inaktivovaným virem, podobná čínským vakcínám Sinopharm a Sinovac. Izolujete virus pacienta, ten namnožíte, pak ho chemicky nebo fyzikálně usmrtíte, aby se nereplikoval, a použijete jako vakcínu. Vyvinout takovou vakcínu a vyzkoušet ji na myších nebylo nic nemožného, ale co dál? Ve chvíli, kdy na tom začal tým profesorky Adámkové pracovat, už světové firmy vyvíjely své vakcíny a byly o pořádný kus dál. Český tým neměl zvířecí modely onemocnění na další nutné kroky, nebyl domluven s firmou na klinické fázi vývoje ani na testech na lidských pacientech, na výrobě… Dnes není žádná z akademických institucí schopna zvládnout víc než preklinické fáze testování. Rozpočet deset milionů, jen malé zkušenosti tohoto typu… Přišlo mi to všechno naivní. Ale třeba se zkušenosti z tohoto pokusu budou jednou hodit, třeba budeme příště připravení a vzniknou nebo budou určeny instituce, které mají potřebné personální i technické zázemí. Z tohoto hlediska to snad nebylo úplně nanic.
(Rozhovor vznikal v době, kdy se projekt české vakcíny zdál být definitivně u ledu. Mezitím ale opět ožil - s rozpočtem 250 milionů korun. Ruth Tachezy je členkou odborné komise Učené společnosti, která se k projektu kriticky vyjadřovala už na jaře - a nyní se ozvala opět. Pozn. red., 3. 3. 2021.)
Vraťme se ještě do minulosti. Odehrával se podobný závod o vakcínu, jakého jsme dnes svědky, i u očkování proti papilomaviru? A existoval už i tehdy odpor a organizovaná kampaň proti jejich použití? — Odehrával, mezi firmami GlaxoSmithKline a MSD dokonce létaly žaloby. Propagační kampaň a konkurenční boj probíhaly tvrdě, ale ve srovnání s dneškem byl nesrovnatelně menší zájem médií. Nám se ale tenkrát zdál také významný. Hnutí Antivax už tehdy také fungovalo naplno. Odpůrci očkování a strach z něj jsou mezi námi skoro stejně dlouho jako vakcíny. V přednášce pro studenty mám karikaturu z počátku 19. století (vpravo nahoře), kdy se poprvé očkovalo proti pravým neštovicím. Očkovací materiál se získával z nemocných krav a na obrázku vidíme lidi s kravskými rohy… Když se začalo očkovat proti papilomaviru, objevovaly se různé poplašné zprávy typu: Dívka po očkování zemřela! Pak se objevilo velmi profesionálně vyvedené video z Dánska, kde defilovaly kdysi velmi úspěšné dívky se zářnými zítřky, ať už v oblasti intelektuální či sportovní, které po očkování ztratily sílu, byly spavé, nebyly schopné stát na vlastních nohou… Po dívkách dostali slovo lidi v bílých pláštích, kteří to potvrzovali, ale všechno byla manipulace, všechno bylo vyvráceno. Zažila jsem i v Česku, že jedna skvělá odbornice na jisté onemocnění tvrdila, že se u pacientky toto onemocnění vyvinulo po očkování, přitom neměla a ani nemohla mít žádný důkaz. Antivakcinační hnutí žilo a žije.
A nepochybně zasáhne i do očkování proti koronaviru. — Za minulého režimu jsme měli skvělou epidemiologii, úžasnou proočkovanost a díky tomu jsme řadu nemocí, např. obrnu, ale i spalničky nebo zarděnky, s úspěchem eliminovali. Ale pak jsme získali svobodu, demokracii a přístup k informacím – v případě očkování však tyto dary někteří lidé pojali špatně. U nás odmítací trendy přišly později, ale už jsou nepominutelné. Možná se také máme moc dobře a máme čas řešit věci, které by nás dřív nenapadly, na ty hrozné nemoci jsme zapomněli nebo jsme je nikdy nezažili… Samozřejmě je dobře, když se lidé starají o své zdraví a zdraví svých dětí, když žádají informace. A farmaceutický průmysl také několikrát selhal, u léků i u vakcín, to nelze popřít. Například když začínala vakcína proti rotavirům, až ve čtvrté fázi klinických zkoušek, kdy už se vakcinovala běžná populace, nastal malér. Po naočkování víc jak šedesáti tisíc dětí se objevila sice velmi vzácná porucha ve střevech, ale šest dětí zemřelo. Vakcína se okamžitě stáhla, ale… Podobná aféra nastala s lékem thalidomidem v šedesátých letech, který lékaři začali předepisovat těhotným na zmírnění nevolností, a pak se ukázalo, že způsobuje poškození plodu. Od těch dob se daleko víc hlídají klinické zkoušky i výrobní procesy, testuje se na vyšším počtu jedinců, ale tyto případy důvěru nepřidaly a někteří je rádi a opakovaně připomínají a používají ke strašení lidí. Když k tomu přidáme škody, které způsobil doktor Wakefield v roce 1998 svým nepodloženým tvrzením, že vakcína MMR způsobuje autismus, vlastně není divu, že se část lidí očkování bojí. No a my se zase musíme snažit uvádět tyto informace na pravou míru, vysvětlovat. Protože přínosy očkování jsou stále nesrovnatelně větší než případná rizika.
I teď se šíří spousta dezinformací. Je podle vás možné je vyvrátit? — Třeba že vakcína obsahuje čtrnáctidenní potracený plod mužského pohlaví? Že se nám do genomu začlení DNA nebo RNA koronaviru? Nebo že účinným lékem je česneková voda? Něco můžeme vyvrátit lehce, něco hůř, někdo fakta vůbec nechce slyšet. Třeba případ té DNA, RNA: mRNA vakcíny neobsahují DNA, neobsahují dokonce ani mrtvý virus, ale jen jeho část, vazebný protein. V myším modelu pro virus lymfocytární choriomeningitidy (LCMV), často studovaného arenaviru, bylo prokázáno, že se virová RNA může začlenit do DNA. Také je známo, že náš genom je z 8 % tvořen sekvencemi virů, což je důkaz o dlouhé koevoluci virů s člověkem. Do našeho genomu se například začlenil gen retroviru, který se pravděpodobně uplatňuje v tvorbě placenty – to není tak zlé soužití, ne? Ale řadou virů jsme infikováni každý rok. Máme až sto typů rhinovirů, které nám způsobují rýmičku, neexistuje celoživotní ochrana, nakazíme se každý rok jednou, dvakrát, třikrát. Potkáváme se s dalšími RNA viry, viry chřipky, klíšťové encefalitidy, žloutenky. Pokud by začleňování RNA virů do našeho genomu byla běžná věc, nevím, jestli by už nesestával náš genom, v nadsázce, jenom z virových sekvencí.
Ale jiným dezinformacím se možná těžko odolává, protože o SARS-CoV-2 ani o vakcínách proti němu toho zatím opravdu spoustu nevíme… — Ano, nevíme, jak dlouho bude vakcína účinkovat, nevíme, zda se očkováním vytváří slizniční imunita, jestli je očkovaný člověk nakažlivý… Nevíme toho ještě mnoho a ani imunologové, jejichž přednášky teď chodím poslouchat, abych si rozšířila obzory, nejsou zajedno. Ani jedni, ani druzí zatím nemají k dispozici dostatek dat. A mít je ještě ani nemůžou.
Ani lékaři a vědci nejsou jednotní ve svých názorech. Jak se pak mají orientovat laici? Ke komu mají mít důvěru? — Lékař není univerzální odborník, ale někteří se tak tváří a lidé je vnímají jako neomylnou autoritu. Víte, že podle průzkumů se zhruba třetina lékařů vůbec dál nevzdělává, přestože by to měla být samozřejmost a je to i jejich povinnost? Nedávno jsem radila jedné ženě, která prodělala rakovinu, aby se nechala v této době raději naočkovat proti chřipce a pneumokoku. A lékař jí odmítl vakcínu proti pneumokoku dát s otázkou: „Kdo vám tuhle blbost poradil?“ Přitom tento postup doporučuje i Česká vakcinologická společnost. Příkladů lékařů, kteří kritizují nošení roušek, bych mohla jmenovat mnoho. Ale i mezi vědci se najdou tací, kteří potřebují uspokojit hlavně své ego… A pak jsou tu skutečně rozdílné názory, vyplývající z nedostatku poznání.
O to hůř pro racionální rozhodování o vlastním zdraví. — Lidé by si měli uvědomit, že se nyní vakcinujeme, stejně jako v případě papilomaviru, proti závažnému onemocnění, a dokud se populace neproočkuje, bude nás SARS-CoV-2 ohrožovat a zabíjet dál. Koronavirus nezpůsobuje rakovinu, ale cíl je stejný: dosáhnout, aby lidé neumírali, aby neměli těžký průběh či trvalé následky. Když proočkujeme ty nejrizikovější občany a pak i všechny, kdo se očkovat chtějí, tak se nejspíš dostaneme do stejné situace jako s chřipkovou vakcínou. Pokud bude očkování proti covidu-19 účinkovat tak, jak ukazují klinické zkoušky. Když se budeme vakcinovat každý rok, a dokonce možná ani nebude třeba úplně každý, tak se v našem těle vytvoří dostatek protilátek a vybudí buněčná imunita. Jde sice o RNA viry, které obecně rychle mutují, ale SARS-CoV-2 za prvé díky svým opravným mechanismům mutuje pomaleji, za druhé nerekombinuje jako virus chřipky, takže nehrozí vznik úplně nových kmenů. Nyní se nám objevují varianty viru SARS-CoV-2 rychleji, protože je nálož viru v populaci vysoká. Do zastavení pandemie proto nejspíše budeme nuceni vakcíny přizpůsobovat. Pokud se nám ale pandemii podaří zastavit a virus se stane běžný s epidemickým výskytem v určitém období roku, zřejmě pak nebude třeba vakcínu přizpůsobovat tak často, jako u chřipky, u níž to musíme dělat vlastně každou sezonu.
Takže jste ohledně budoucnosti optimistická? — Ano, pokud budou mRNA vakcíny fungovat, a zatím tomu vše nasvědčuje. Ona ta rychlost přípravy a novost těchto vakcín leckoho děsí a přidává na misku vah důvody, proč se lidé nechtějí očkovat. Ale ve skutečnosti se na nich pracovalo dvacet let, horlivě, opakovaně, stále dokola se zkoušelo, jak dostat virovou RNA do lidských buněk, protože nejdřív do buněk vstupovala neochotně, produkce kýženého proteinu byla nízká a stabilita RNA velmi krátká a nebylo snadné se vypořádat s nechtěnou reakcí imunitního systému proti cizorodé RNA. Tyto problémy se však podařilo vyřešit a vakcíny se začaly zkoušet na virech SARS, zika a ebola. Jenomže pak epidemie zmizely a už nebylo na čem a na kom vakcíny testovat. S covidem-19 přišla vlastně pro tento nový typ mRNA vakcín pravá chvíle, nová šance. Byla to v tomto smyslu šťastná souhra okolností.
Nyní se tedy vakcíny a jejich vlastnosti budou bedlivě sledovat, tak jak jste to dělala před 15 lety u vakcíny proti papilomavirům. — Určitě ještě bedlivěji. Přece jen vakcíny dosud uvedené na trh mají vesměs jen „emergency approval“, povolení pro nouzové použití. A samozřejmě nelze vyloučit, jak se bude vakcinovat více lidí, že nějaký menší nečekaný efekt nebo problém nastane a bude se muset vyřešit. Po naočkování možná už prvních deseti milionů lidí ve světě se vedlejší účinky vyhodnotit už rozhodně dají. Teď se musí ještě ukázat, jak dlouho vakcíny chrání, jestli vydané prostředky odpovídají efektu. Ale zatím se zdá, že nové mRNA vakcíny budou úžasným nástrojem, bude je možné rychle měnit na míru. Výrobci prohlašují, že se teď budou snažit vakcínu kombinovat, aby účinkovala proti více infekčním agens najednou nebo proti více typům jednoho agens. Taková jedna vakcína pak může chránit nejen proti variantě Wu-chan, ale i proti variantě Brazílie, UK a tak dále. Vlastně jsme teď svědky zcela bezprecedentní situace, tolik peněz vržených na jeden cíl, úžasná nadnárodní spolupráce. To vše špatné, co teď zažíváme, prospívá i něčemu dobrému, i když pevně doufám, že se další pandemie nedožiji.
Vy jste si dosud v klidu pracovala v laboratoři, a najednou se vás zmocnila média a ze všech stran čteme: …Viroložka Tachezy varuje: Děti do škol vracejme až v lednu, Viroložka Tachezy: Plošnou vakcinaci očekávám v létě, Viroložka: Epidemie rozbije strukturu společnosti… Vystupujete v televizi, ve videu influencerů… Jaké to pro vás je? — Hodně k tomu přispělo, že jsem byla hlavní koordinátorkou testování SARS-CoV-2 v BIOCEVU. Média o tuto aktivitu univerzitních a akademických pracovišť měla zájem. Další vývoj pandemie ale přinesl smršť nepravd, které média a lidé šířili. Mé okolí, rodina, kolegové i laici mi říkali, když nebudeš do médií mluvit ty, budou to dělat jiní. Ty vysvětlovat umíš a je to třeba. Tak jsem svolila. Naučila jsem se spoustu nových věcí, donutila jsem se leccos dostudovat do hloubky, přečetla jsem horu článků, diskutovala s jinými odborníky, jak se věci mají, a učila se, jak je vysvětlovat, abych mluvila srozumitelně a pravdivě, ale abych lidi nemátla… Taky vím, že jdu s kůží na trh, nejtěžší je se vyjadřovat k věcem, kde ještě nemáme dost poznatků, ale chceme vyvrátit očividné bludy, které škodí věci. Na druhou stranu jsem o sobě zjistila, že toho zas tak málo nevím, že přemýšlím i o věcech, které jiné nenapadly. No a hodně mě to zaměstnává. Také jsem se musela odhodlat říct, že chybovali někteří odborníci, ale opakovaně vláda a premiér – to třeba v rozhovoru pro Die Welt, protože se mě ptali, jak je to možné, že jsme na tom byli tak dobře na jaře a tak špatně na podzim… Do takových situací jsem se nikdy předtím nedostala, takže velmi zajímavá zkušenost. Naštěstí mám řadu kamarádů, a to včetně těch, kteří působí ve světě, kteří mi mohou poradit i z hlediska jiných profesí.
S tím souvisí i to, že jste se přidala do Iniciativy Sníh. — Založil ji profesor Zdeněk Hel, který působí jako imunolog ve Spojených státech. Přijel do Čech za maminkou. Měl pocit, že se tady nic neděje nebo že je špatně to, co se děje. Iniciativa, pojmenovaná podle jednoho ze zakladatelů moderní epidemiologie Johna Snowa, si vzala za cíl pomoci vyjasňovat situaci, informovat seriózně o vědeckých poznatcích, ale také upozorňovat a opravovat chyby typu zbabrané registrace seniorů na očkování či reportování některých čísel o počtu zemřelých. Jsme sdružení apolitické, ale už jsme měli rozhovor s premiérem a s ministrem zdravotnictví, vydali jsme doporučení vládě… Tohle všechno zabírá spoustu času. Odborná práce nepočká, granty nepočkají, studenti nemohou čekat, nikdo mi nic neodpustí, takže je to velká zátěž, ale zároveň mě to baví především jako virologa, který celý život dělal molekulární epidemiologii virů. Navíc jsem si rozšířila obzory a snad i můžu říct, že jsem k něčemu dobrému přispěla.
Ke stažení
- článek ve formátu pdf [371,57 kB]