Přetahovaná mezi léky

Pacientů, kteří trpí větším počtem různých nemocí, přibývá. Zejména jich se týká problém lékových interakcí. Působením jednoho léku na jiný dochází ke zvýšení či snížení či jinému ovlivnění účinku. Riziko roste se zvyšujícím se množstvím užívaných medikamentů.

Abychom byli přesní, k interakci nemusí docházet jen mezi samotnými léky. Účinek léku mohou ovlivnit i potraviny, byliny, alkohol, cigaretový kouř a doplňky stravy. Roli může hrát i věk, funkce jater, ledvin a trávicího systému. A také je třeba dodat: ne všechny interakce jsou zdraví škodlivé, mohou mít i pozitivní dopad na pacienta, výsledná reakce může být cílená, prospěšná nebo nemá klinický význam.

Co se děje po požití léku

Po podání léčiva nastává jeho vstřebávání, distribuce, metabolismus a (naposled) vyloučení a při všech těchto dějích může docházet k lékovým interakcím.

Absorpce léku z trávicího traktu závisí na mnoha faktorech – charakteru lékové formy (potahované tablety, enterosolventní tablety, tekutá forma), na pH žaludku, pohyblivosti střeva… Pro vstřebání některých látek je výhodnější kyselejší pH žaludku (látky typu azolových antimykotik jako flukonazol, itrakonazol); pokud tedy pacient současně užívá léky zvyšující pH žaludku, může být absorpce antimykotik snížena. Můžeme zmínit také tvorbu komplexů s lékem. Ty vytvářejí určité skupiny antibiotik nebo léky na léčbu osteoporózy při současném požití vápníku – proto je potřeba při jejich užívání vynechat konzumaci mléka a mléčných výrobků nebo dodržet vzájemný odstup alespoň čtyři hodiny. Vápník rovněž ovlivňuje vstřebání léků užívaných při snížené funkci štítné žlázy (levothyroxin).

Po absorpci následuje distribuce, kdy se účinná látka musí dostat k cíli. Léčivo se v krvi nachází volně nebo ve vazbě na bílkoviny (albuminy). Když se v těle sejdou dvě látky s vysokou vazbou na tyto bílkoviny, mohou se z vazby vytěsnit. Účinek vytěsněného léčiva se pak může zvýšit. To platí například pro warfarin nebo kyselinu acetylsalicylovou.

Nejvíce lékových interakcí probíhá na úrovní metabolismu (zpracování látky do podoby, která bude vhodná k vyloučení z těla). Na biotransformaci se podílejí nejvíce játra, ale také ledviny, plíce, trávicí trakt aj. Nejdůležitější enzymy účastnící se metabolismu jsou enzymy z široké rodiny cytochromů P450 (zkratka CYP). Látky jimi metabolizované nazýváme substráty. Látky, které mohou snižovat nebo zvyšovat aktivitu CYP, označujeme inhibitory nebo induktory. Jedna látka přitom může být jednou substrátem a při kombinaci s jinou látkou zase inhibitorem či induktorem.

Zrádné statiny a nevypočitatelný warfarin

Pokud se inhibitory vážou v aktivním místě enzymu, ten poté nemůže zpracovat substrát. Hladina substrátu v těle se zvyšuje, přičemž může dosáhnout až toxických hodnot. Příkladem substrátu jsou léky ze skupiny statinů, masově předepisované při zvýšené hladině cholesterolu. Konkrétně simvastatin, metabolizovaný enzymem CYP3A4. Pokud k němu přidáme antibiotikum z řad makrolidů (klaritromycin), může se hladina statinu zvýšit až na toxickou – objeví se bolesti svalů a velmi ojediněle i rabdomyolýza (rozpad svalstva s bolestí svalů, zvracením a v těch nejvážnějších případech až s poškozením ledvin). Pozor je třeba dávat i u nejčastěji užívaného antikoagulancia, warfarinu. Ten je substrátem pro enzymy CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2 a jeho účinek mohou zvýšit inhibitory těchto enzymů – konkrétně protizánětlivé léky ve velké míře užívané proti bolestem (ibuprofen, diklofenak), antiarytmikum amiodaron, již zmiňované statiny nebo makrolidové antibiotikum klaritromycin. Jen málo léčiv dokáže potrápit tak jako warfarin. Jeho účinek se dá hůř odhadnout, kritickým momentem je start terapie nebo přidávání dalšího léku k již rozběhnuté léčbě. Jeho účinek však ovlivňují nejen léky (viz dále).

Indukce se oproti inhibici uplatňuje méně, přesto je potřeba na ni myslet. Jejím možným důsledkem je zrychlené odbourávání léčiva, snížení jeho plazmatických hladin, a tím jeho účinku. Mezi induktory patří karbamazepin, rifampicin, fenytoin a dnes již minimálně užívané barbituráty.

Poslední fází zpracování látek je exkrece – vyloučení z organismu. I přesto, že se látka dostane až do ledvin, je možné, že zpětnou reabsorpcí bude přijata zpět do krve, tehdy se prodlužuje její účinek. Tento děj může nastat u látek rozpustných v tucích, závisí také na tom, zda je látka kyselá, nebo zásaditá, a také na pH prostředí. Kyselé látky se snáz vylučují při zásaditém pH moči a naopak. Proto léky a potrava měnící pH moči nebo příjem většího množství vitaminu C mohou ovlivnit vylučování látek jiných. Tohoto jevu se využívá i cíleně v terapii metotrexátem (lék užívaný k léčbě leukemie nebo revmatoidní artritidy). Metotrexát je léčivo kyselého charakteru a v případě rizika předávkování se provádí alkalinizace (zvýšení zásaditosti), čímž se urychlí jeho eliminace.

Obráceným mechanismem zpětné reabsorpce je tzv. tubulární sekrece, tedy transport látky z krve přímo do ledvinných tubulů, odkud je látka vylučována z těla. Transport probíhá prostřednictvím speciálních přenašečů, které jsou místem „soutěžení“ mezi léčivy i jinými látkami. S metotrexátem se může utkat třeba nesteroidní protizánětlivé léčivo ibuprofen. Ibuprofen sníží vylučování metotrexátu, a tím zvyšuje jeho koncentraci a riziko nežádoucích účinků. Pacienti trpící dnou zase mají typicky zvýšenou hladinu kyseliny močové, užívají- li diuretikum hydrochlorothiazid, brání to vylučování kyseliny močové z těla, pročež se zvyšuje riziko silně bolestivého dnavého záchvatu.

Zmiňme ještě druh interakcí, které nazýváme farmakodynamické a které probíhají na receptorové úrovni a jsou obvykle lépe předvídatelné. Může docházet k synergismu (působení stejným směrem a zesílení účinku), nebo k antagonismu (protichůdné působení a zeslabení účinku). Velmi časté je snížení účinků antihypertenziv (léků snižujících krevní tlak) při souběžném užívání protizánětlivých léčiv (ibuprofen, diklofenak, naproxen a další).

Pozor na grapefruit a třezalku

Nejen léky, ale také potrava a nápoje jsou účastníky interakcí.

Tvorba komplexů již byla popsána u léčiv na úrovni absorpce. Vstřebávání často předepisovaného antibiotika s obsahem účinné látky doxycyklin a dále antibiotik z řad chinolonů (ofloxacin, ciprofloxacin, norfloxacin) ovlivňuje konzumace potravin obsahujících vápník. Obdobně mohou působit i další vícemocné ionty (hořčík, zinek, železo, hliník). Mléčné výrobky, minerální vody, multivitaminové přípravky a antacida (léky na pálení žáhy) je proto třeba užívat dvě až čtyři hodiny před užitím nebo po užití těchto léků.

V souvislosti s interakcemi je často zmiňována grapefruitová šťáva. Ta je inhibitorem CYP3A4, její konzumace tedy zvyšuje koncentrace některých léků – například statinů (na snížení cholesterolu), amlodipinu (snižujícího krevní tlak), cyklosporinu (užívaného po transplantacích) – a s tím roste i riziko nežádoucích účinků.

Opačným mechanismem působí třezalka. Je induktorem CYP3A4, a tak může urychlit odbourání léku a snížit jeho účinek. S třezalkou interagují léky zmiňované u grapefruitové šťávy, ale i mnoho dalších včetně warfarinu. Ten je, jak vidno, kapitola sama o sobě. Je totiž ovlivněn i řadou jiných potravin a doplňků stravy. Snad každý uživatel warfarinu je od svého lékaře nebo lékárníka obeznámen s interakcí warfarinu a zeleniny s vyšším obsahem vitaminu K (brokolice, špenát, kapusta, zelí, saláty). Mnoho pacientů ji úplně vyřazuje z jídelníčku, i když to není potřeba. Důležitější je pestrá, vyvážená strava bez kolísavého příjmu vitaminu K, protože i jeho náhlé vyřazení může účinek ovlivnit. Pro doplnění: warfarin by neměl být kombinován ani s produkty z brusinek, ginkgo biloby a ženšenu.

A co alkohol? Ten může znamenat problém pří užívání některých antibiotik, kdy i malé množství způsobí velké nevolnosti (zčervenání, bušení srdce, zvracení). Z dlouhodobého hlediska je nevhodná kombinace alkoholu s látkou paracetamol, která je součástí mnoha volně prodejných léčivých přípravků. Nadměrné množství alkoholu zde může způsobit vážné poškození jater. U pacientů s diabetem užívajících léky na snížení hladiny cukru může při konzumaci alkoholu dojít k prudkému poklesu glykémie, nevolnosti a dekompenzaci diabetu. V neposlední řadě bývá problémem konzumace alkoholu a léků působících na centrální nervový systém (antidepresiva, antipsychotika, benzodiazepiny – léky na spaní), kdy dochází k prohloubení tlumivého efektu alkoholu.

Příklady substrátů, inhibitorů a induktorů enzymu CYP3A4.

Problémů přibývá

Počet užívaných léčiv roste. A s tím i počet nežádoucích lékových interakcí. Ukazují to čísla z poradny Znám své léky, kterou provozuje Asociace inovativního farmaceutického průmyslu. Od počátku vzniku v roce 2014 databází prošlo přes 50 tisíc dotazů. Podle analýzy z roku 2017 se u 35,5 procenta dotazů vyskytovala alespoň jedna léková interakce. Letos v březnu se číslo vyšplhalo na 40,77 procenta. Většina lékových interakcí není vážná, pacient pod pravidelnou lékařskou kontrolou se nemusí výrazně obávat. Avšak 1,72 procenta dotazů jsme vyhodnotili jako závažné a doporučili jsme brzkou návštěvu lékaře.

Je třeba dodat, že každý jedinec je originál, a to, co jednomu způsobí potíže, se u jiného projevit nemusí. Takto je třeba pohlížet na celou problematiku lékových interakcí. Je třeba vyhnout se těm, které jsou hodnoceny jako závažné až život ohrožující. Ostatní vyřeší častější kontroly u lékařů a rady lékárníků v případě samoléčby a nákupu volně prodejných léčiv – jen je důležité hlásit všechny užívané léky. Jedině tak může být zajištěna bezpečná a účinná léčba.