Aktuální číslo:

2018/5

Téma měsíce:

Bolest

K onkogenům se připojují onkometabolity

 |  3. 10. 2013
 |  Vesmír 92, 538, 2013/10

Nádorové buňky často obsahují mutace v charakteristických genech, které alespoň částečně odpovídají za vznik nádorového fenotypu. Mezi tyto takzvané onkogeny patří převážně geny pro proteiny účastnící se regulace růstu, diferenciace, buněčného cyklu či programované smrti. V posledních letech se ale výzkum nádorové biologie stále více zaměřuje na rozdíly mezi metabolickými drahami probíhajícími v nádorových a normálních buňkách.

Již od dvacátých let minulého století je známo, že alespoň část nádorů spoléhá při produkci ATP spíše na anaerobní glykolýzu než na aerobní metabolismus probíhající za účasti mitochondriálního dýchacího řetězce. Přesnější poznatky týkající se konkrétních změn v metabolických drahách a jejich vlivu na vznik a rozvoj nádorového bujení se však začaly objevovat až nedávno.

Jedním z metabolických enzymů, jehož mutace vedoucí ke změně reakčního mechanismu byla nalezena v několika druzích nádorových buněk, je izocitrátdehydrogenáza (IDH). V normálních buňkách tento enzym přeměňuje látku izocitrát na 2-oxoglutarát v rámci klíčové metabolické dráhy zvané Krebsův nebo též citrátový cyklus. Krebsův cyklus probíhá uvnitř mitochondrie a jeho základním účelem je oxidace acetylové skupiny navázané na nosič koenzym A na oxid uhličitý, přičemž elektrony uvolněné při této oxidaci jsou posléze v dýchacím řetězci přeneseny na kyslík. Energie přeměněná v tomto procesu pak může sloužit k tvorbě „univerzálního“ nosiče chemické energie, ATP. Krebsův cyklus hraje významnou roli při rozkladu i tvorbě cukrů, tuků i aminokyselin, stavebních kamenů bílkovin.

Některé nádorové buňky však obsahují mutovanou formu IDH, která spíše než výše popsanou reakci katalyzuje přeměnu 2-oxoglutarátu na jeho redukovanou formu 2-hydroxyglutarát. Význam této mutace na metabolismus nádorových buněk byl do značné míry objasněn v roce 2012.1) Jak tedy může přeměna přirozeného metabolitu na jeho minimálně odlišnou variantu pomáhat nádorovému bujení?

Zmíněné publikace ukazují, jak 2-hydroxyglutarát (2-HG) ovlivňuje v buňkách hned tři významné regulační systémy. Za prvé aktivuje skupinu enzymů (prolylhydroxylázy), které mimo jiné regulují množství proteinu HIF-1a, který může zpomalovat růst a dělení buněk v prostředí se sníženou koncentrací kyslíku. HIF-1a (hypoxia inducible factor 1 alfa) byl již v minulosti identifikován jako jeden z klíčových regulátorů přežívání a růstu nádorových buněk. Druhým popsaným účinkem 2-HG je stimulace přidávání methylových skupin na báze DNA, přičemž takto vzniklá „hypermethylace“ je charakteristickým nálezem u velmi zhoubného typu nádoru mozku, glioblastomu. Konečně třetím mechanismem, kterým abnormální odbočka z Krebsova cyklu směrem k 2-HG může ovlivnit normální vývoj buněk, je také inhibice odstraňování methylových skupin z proteinů zvaných histony. Histony jsou klíčovými regulátory struktury a funkce jaderné DNA a snížení jejich demethylace vede k poruše diferenciace (dozrávání) buněk. Právě porucha diferenciace je jednou z charakteristických vlastností mnoha typů zhoubných nádorů.

Vzhledem k vlivu, jaký produkce 2-HG má na růst a vývoj buněk, byla tato sloučenina na základě analogie s onkogeny nazvána onkometabolitem. Je stále více zřejmé, že nádorové bujení může být poháněno nejen změnami v regulačních mechanismech, ale také v drahách metabolismu živin. Také na tuto oblast nádorové biologie se začíná zaměřovat výzkum vedoucí k lepší diagnostice i léčbě rakoviny.

Upraveno podle Nature 496, 38–40, 2013.

Poznámky

1) Nature 483, 474–478, 479–483, 484–488, 2012/7390.

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Medicína
RUBRIKA: Glosy

O autorovi

Jan Trnka

MUDr. Jan Trnka, Ph.D., MPhil., (*1978) vystudoval lékařství na 3. lékařské fakultě Univerzity Karlovy a dále biochemii a historii a filosofii vědy na University of Cambridge. V současné době se zabývá výzkumem biochemických příčin obezity a diabetu, mitochondriální biologií a bioenergetikou.

Doporučujeme

Na Jižní Georgii už potkana nepotkáte

Na Jižní Georgii už potkana nepotkáte

Pavel Pipek  |  12. 5. 2018
Sotva se Novozélanďané pochlubili úspěšnou eradikací myší z Ostrova protinožců (viz Vesmír 97, 264, 2018/5), přišli ochranáři z Jižní Georgie...
Ochota zabíjet

Ochota zabíjet

Marek Janáč  |  2. 5. 2018
My lidé se nevraždíme jen tak. Máme své preference při tom, koho zabít a koho ušetřit. Když už překročíme psaná i nepsaná většinová pravidla...
Antropologie bolesti

Antropologie bolesti

Martin Soukup  |  2. 5. 2018
Bolest má krom jiných hledisek i svůj antropologický rozměr. Z mezikulturního srovnání v historii i v současnosti je evidentní, že bolest je v...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné