Dobrý sluha, ale zlý pán

Hemolyticko-uremický syndrom

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) ve své typické podobě postihuje kojence a děti do 5 let věku. Na počátku nemoci bývá průjem různé intenzity, často s příměsí krve ve stolici. Horečka nemusí být přítomná. Dítě rychle slábne a je bledé. Při laboratorním vyšetření se zjistí rozpad červených krvinek (hemolýza), pokles počtu krevních destiček a selhání ledvin (uremie). Smrtnost plně rozvinutého onemocnění dosahuje 5–10 % i při použití nejmodernějších léčebných postupů. Kromě toho se u přeživších pacientů až v 25 % případů objevují trvalé následky, především postižení ledvin.

Příčinou nemoci jsou patogenní kmeny střevní bakterie Escherichia coli, označované jako verotoxigenní E. coli (VTEC, STEC – viz níže). Podobné onemocnění může vyvolat i jiná střevní bakterie, Shigella dysenteriae typ 1, ta se však ve střední Evropě od dob druhé světové války nevyskytuje. Bakterie samy nejsou invazivní, tvoří však toxin nazývaný verotoxin nebo shiga-toxin, a ten je hlavním faktorem patogenity. Toxin se nejprve váže na buňky střevního epitelu a poškozuje je. Tento stav odpovídá vzniku průjmů. Dostane-li se toxin do krevního řečiště, poškozuje podobným způsobem červené krvinky, výstelku cév i buňky ledvinných kanálků. V tomto stadiu se rozvíjí hemolyticko-uremický syndrom. Poškození kapilár může vést i k poruchám krevního zásobení jiných orgánů, například mozku. Tak je možné vysvětlit eventuální přítomnost neurologických příznaků pozorovanou v některých epidemiích, zvláště té současné.

Poprvé byl hemolyticko-uremický syndrom popsán už v roce 1955 a od té doby byl výskyt epidemií těžkých střevních infekcí spojených s tímto syndromem opakovaně pozorován celém světě. Nejčastějším vyvolavatelem byly kmeny E. coli, které na svém povrchu nesou antigeny O157:H4. Tento sérotyp byl jako původce HUS popsán již v roce 1982.

Větší epidemie způsobená uvedeným sérotypem byla například pozorována v USA v létě roku 2006. Mezi 19. srpnem a 5. zářím zde onemocnělo celkem 199 osob, u 31 z nich se rozvinul hemolyticko-uremický syndrom a 3 osoby zemřely (9,67% smrtnost). Infekce se tehdy rozšířila do 26 států. Následné epidemiologické šetření ukázalo, že pacienti se nakazili tepelně neupraveným špenátem dodávaným jednou kalifornskou firmou. Rezervoárem infekce byl s největší pravděpodobností hovězí dobytek z jednoho ranče, odkud byla mrva používána ke hnojení špenátu.¹⁾

V řadě epidemií došlo k přenosu patogenních kmenů E. coli prostřednictvím hamburgerů vyrobených z kontaminovaného masa, jindy byly patogenní escherichie prokázány v pitné vodě či jablečném cidru. Byly také hlášeny nákazy dětí po kontaktu se zvířaty v pet koutcích v zoo. Ve většině případů jsou tedy zdrojem infekce zvířata, za nejvýznamnější rezervoár se považuje hovězí dobytek.

Epidemie vyvolaná kmenem E. coli O104:H4

Vývoj současné epidemie, která postihla Německo i další státy, byl velmi neobvyklý. První onemocnění komplikované hemolyticko- uremickým syndromem bylo v Německu hlášeno 1. května 2011. Postupně pak přibývaly další případy – za týden dokonce více než běžně za celý rok, ale teprve po třech týdnech, dne 22. května, byla tato epidemie nahlášena do Evropského centra pro kontrolu nemocí ve Stockholmu (ECDC, European Center for Disease Control). To je neobvykle dlouhá doba, většinou se podaří epidemický výskyt infekční nemoci rozpoznat do dvou týdnů. Příčinou tohoto zpoždění byl jednak neobvyklý průběh epidemie (postiženy byly především osoby středního věku, více ženy) a rovněž skutečnost, že původcem byl dosud prakticky neznámý sérotyp Escherichia coli – O104:H4. Zatím jediný případ HUS způsobený tímto mikrobem byl publikován v roce 2006 v Koreji.²⁾

Po identifikování původce bylo nutné zajistit zdroj a cestu nákazy. Epidemiologické šetření musí v takovém případě zahrnout především tisíce potravinářských výrobků od nejpodezřelejších, jako jsou masné produkty, přes zeleninu a ovoce až po balené nápoje či pitnou vodu. Podezření na možné konkrétní zdroje se získává pečlivým zhodnocením anamnéz pacientů. Je to v pravém slova smyslu detektivní či zpravodajská práce srovnatelná s pátráním po pachatelích vražd nebo teroristických činů.

Vážné podezření padlo nejprve na dnes již mediálně proslulé španělské okurky, posléze se však ukázalo, že na okurkách se sérotyp O104:H4 nevyskytuje. V následné kampani zlehčující význam celé epidemie poněkud zanikla informace, že na některých zmíněných okurkách se vyskytoval jiný kmen patogenních E. coli a že tedy takto kontaminované okurky byly každopádně zdravotně závadné. Pátrání tedy pokračovalo a v současné době lze považovat za prokázané, že zdrojem nákazy byla jedna šarže semen vikvovité rostliny zvané pískavice řecké seno (Trigonella foenum-graecum), která byla do Německa dovezena z Egypta. Semena pískavice se používají v potravinářství jako zdroj klíčků, ale také jako koření či jako přídavek ke zkvalitnění krmných směsí pro dobytek. Rostlina se používá i jako léčivka, podporuje laktaci u kojících matek.

Celková bilance dosavadního průběhu epidemie ke dni 6. 7. 2011 činí 4236 prokázaných případů nákazy sérotypem E. coli O104:H4. V 898 případech došlo k rozvoji hemolyticko- uremického syndromu. V souvislosti s infekcí zemřelo 50 osob. Epidemie se rozšířila celkem do 13 evropských států včetně České republiky, ovšem naprostá většina všech případů (93,4 %) i úmrtí byla zaznamenána v Německu. V České republice byl diagnostikován jediný případ nemoci vyvolaný inkriminovaným kmenem. Šlo o americkou turistku, která se nakazila v Německu. Průběh jejího onemocnění byl mírný, bez rozvoje HUS.

Poučení z proběhlé epidemie

Námětů k zamyšlení jsme našli celkem pět. Pokusíme se je v krátkosti představit:

A. První poučení se týká naší vlastní psychologie: Proč byl epidemii přikládán tak velký význam? Je pravda, že za devět týdnů onemocnělo přes 4000 osob a o život přišlo 50 lidí, nicméně je to podstatně méně, nežli se zraní a zemře za stejné období na evropských silnicích. Jistěže reakce veřejnosti byly živeny zprávami předkládanými v tisku a v televizních zpravodajstvích, ale proč občané reagují tak citlivě právě na tento druh zpráv? Obáváme se, že se zde ukazuje myšlenková nevyzrálost lidí, kteří se domnívají, že mají samozřejmý nárok na úplnou zdravotní nezávadnost vody, potravin a předmětů ve svém okolí. Tak tomu ale není a být nemůže. Bakterie jsou všude okolo nás, jsou v malém množství přítomny v pitné vodě, v mnoha potravinách a samozřejmě i ve vzduchu, který dýcháme. V samotném lidském těle žije za normálních podmínek přibližně 1,5 kg bakterií a počet bakteriálních buněk je vyšší než počet buněk lidského organismu. Bakterie jsou přirozenou a neodstranitelnou součástí prostředí, ve kterém žijeme.

B. Naprostá většina střevních bakterií je pro člověka neškodná, některé jsou dokonce prospěšné. Avšak i neškodné bakterie podléhají zákonům evoluce, vyvíjejí se a za určitých okolností se mohou stát patogenními. Dobrým modelovým příkladem takového vývoje je právě E. coli.

Escherichia coli je nejznámější a asi i nejdůležitější složkou normální mikrobiální flóry tlustého střeva u člověka i ostatních savců. Svými exoproteiny s antibakteriálním účinkem (koliciny) a svou metabolickou aktivitou se významně podílí na regulaci střevního ekosystému, její přítomnost pomáhá zajišťovat bezproblémový průběh trávicích pochodů. Je také považována za hlavního přirozeného producenta vitaminu K. Pronikne-li však tato bakterie do tkání, které jsou normálně bez mikrobů, může způsobit zánětlivou reakci a vznik nemoci. Typickými příklady takové situace jsou infekce močového ústrojí nebo infekce žlučových cest. Příčinou těchto infekcí je obvykle nějaká nemoc, chorobný stav nebo nedostatečná osobní hygiena – teprve tato situace umožní invazi i málo patogenních mikrobů.

Existují však některé kmeny E. coli, které získaly schopnost poškozovat střevní sliznici, a tato schopnost změnila jejich základní životní strategii: Tyto kmeny se chovají jako parazité. Přitom je potřeba zdůraznit, že patogenita těchto jednotlivých kmenů E. coli není dána nějakou společnou vlastností, naopak je zřejmé, že různé kmeny si vytvořily rozdílné, vzájemně nesouvisející faktory virulence. Vypadá to, jako kdyby bakterie hledaly různé cesty, jak své životní prostředí (čili střevní sliznici) co nejúčinněji využít. Svého hostitele tím více či méně poškozují.

V posledních desetiletích tak bylo popsáno minimálně šest skupin patogenních E. coli (tabulka 1). Všem těmto typům je společná schopnost účinné adheze na buňky střevní sliznice. Příznačná je dále skutečnost, že patogenní vlastnosti bakterií obvykle zajišťuje plasmid čili samostatný úsek DNA, který obsahuje několik genů a který se v buňce replikuje nezávisle na chromozomu. Za určitých okolností se plasmidy mohou přenášet z jedné bakteriální buňky do druhé.

Jak máme na vznik těchto různých patogenních escherichií pohlížet? Domníváme se, že vysvětlení je nasnadě: Lidé představují pro mikroorganismy ekologickou niku, jejíž hodnota vzrůstá úměrně tomu, jak se lidstvo jako celek zmnožuje. Není proto reálné, že bychom se infekčních nemocí mohli do budoucna zbavit. Naopak můžeme očekávat stále větší počet mikro- i makroorganismů, které budou připraveny využít lidskou populaci pro svou vlastní obživu. Tento princip je zcela obecný. Čím evolučně úspěšnější bude náš druh, tím více parazitů se u něj objeví. A nebudou-li to klasické patogeny, které lidstvo provázely v průběhu jeho vývoje a které mimo jiné plnily regulační úlohu, vyselektují se postupně patogeny nové.

Můžeme tedy očekávat příchod infekčních nemocí, se kterými si náš systém zdravotní péče nebude umět poradit – bez této podmínky by se přece nové patogeny nemohly uplatnit. Vznik takových nových infekcí budou možná věřící považovat za Boží trest a někteří podezřívaví jedinci začnou uvažovat o bioterorismu nebo o úniku mikrobů z vojenských laboratoří určených na výrobu biozbraní. I když ani tyto možnosti nelze a priori vyloučit, myslíme si, že k vysvětlení tohoto vývoje stačí prostá evoluce.

C. Třetí poznámka je spekulace, z jakého zdroje nejspíše vznikají nové patogenní kmeny. Teoreticky vzato se nové patogeny mohou vyvinout postupnou adaptací ze tří možných skupin mikrobů: z bakterií přirozeně kolonizujících lidský organismus, ze zvířecích bakterií nebo z volně žijících mikroorganismů. Přizpůsobení nové životní strategii však obvykle předpokládá sérii adaptivních mutací, a to si vyžádá určitý čas. Postupná (lineární) adaptace proto není příliš pravděpodobná. Současné poznatky ukazují spíše na vznik nového patogenního kmene z několika již existujících genetických zdrojů.

D. Zdá se, že jsme svědky nového fenoménu, totiž urychleného vývoje nových patogenů. Tím se dostáváme ke čtvrtému poznatku: Domníváme se, že ke vzniku nových patogenních klonů sami přispíváme nadměrným používáním antibiotik. Escherichia coli patří k mikrobům obývajícím fyziologicky střevní trakt. Právě ekosystém střevního traktu u lidí i u domácích zvířat je velmi často vystavován působení antibiotik.

Možná není náhoda, že v posledním desetiletí byla popsána ještě jiná střevní bakterie s prudce narůstajícím patogenním potenciálem. Jde o anaerobně rostoucí bakterii Clostridium difficile, která příležitostně vyvolává těžké průjmy a záněty tlustého střeva (kolitidy) u osob s porušeným střevním ekosystémem. U této bakterie byl v roce 2003 nalezen nový hypervirulentní klon označený BI/NAP/027. Tento klon se od původní bakteriální populace odlišuje mnohonásobně vyšší tvorbou toxinů a současně větší rezistencí vůči antibiotikům. Po několika epidemiích, které postihly především nemocniční pacienty v USA a v zemích západní Evropy a kterým padly za oběť desítky až stovky lidí, se mikrob stal postrachem lékařů a od senzacechtivých novinářů si vyloužil přezdívku „superbug“. Brzy poté byly v různých zemích včetně České republiky objeveny další klony tohoto mikroba s podobnými vlastnostmi.

Můžeme si představit, že bakterie se na působení antibiotik postupně adaptují. Tato adaptace však má dvě roviny: Jednou z nich je samotný vznik rezistence, například v důsledku genové mutace. Druhou rovinu představuje šíření takového genu nebo genů. U bakterií je běžné klonální šíření, kdy lépe adaptovaný klon postupně nahradí původní populaci, existuje však i možnost předávání genů z jedné bakterie do druhé (viz výše).

E. Je všeobecně známo, že déletrvající selekční tlak antibiotik podporuje v heterogenní bakteriální populaci přerůstání rezistentních mikrobů. Tentýž selekční tlak však podporuje i vývoj a šíření mechanismů, jimiž jsou geny přenášeny. Samotný přenos genů se tedy stává předmětem selekce. To ale znamená, že adaptabilita bakterií se využitím tohoto principu bude stále zrychlovat. A jaké mohou být další důsledky?

Je-li výběr genů přenášených mezi bakteriemi víceméně náhodný, můžeme očekávat nejen narůstající rezistenci k antibiotikům, případně dezinfekčním prostředkům, ale i zvyšující se výměnu jakýchkoli genů, včetně genů kódujících patogenitu. Geny se nejsnáze přenášejí mezi bakteriemi stejného nebo blízce příbuzného druhu. Bude-li však selekční tlak antibiotik trvat dál, je možné, že se v dohledné budoucnosti začneme setkávat s hybridními druhy bakterií.

Zatím se tato úvaha jeví jako futuristická, má však logický základ. Dočkáme-li se pak opravdu naznačeného vývoje, bude to znamenat, že nás čeká vznik rezistentnějších a patogennějších kmenů, což zkomplikuje možnosti léčby. Budoucnost je o to chmurnější, že současně se může zkomplikovat i bakteriologická diagnostika, protože v důsledku stále častější směny genů mezi mikroorganismy přestanou být spolehlivá některá ze zavedených taxonomických pravidel. Moderní věda dokáže s tímto vývojem držet krok jen za cenu stále větších investic – a i zde se už rýsují hranice našich možností.

Závěr

Řešení v této situaci vidíme jediné: Člověk nemůže vnímat mikroorganismy jako své nepřátele, naopak musí se naučit s nimi žít. Naše civilizace a naše uvažování musí respektovat limity dané přírodními zákony. Musíme se smířit s tím, že naše medicína není a nikdy nebude všemocná. – Nicméně jsme přesvědčeni, že tento závěr není tak pesimistický, jak by se na první pohled mohlo zdát. Být zdravý totiž není hlavním smyslem lidského života.