Vznik nádoru smísením dvou buněčných klonů

Dnes nejrozšířenější hypotéza tvrdí, že nádory jsou klonálního původu. To znamená, že nádor vzniká vždy z jedné buňky, ve které dojde postupně k sérii mutací umožňujících její nekontrolovatelné dělení. Všechny nádorové buňky mají tedy původ v této jediné buňce. Podpora pro tuto hypotézu vychází především z modelu chimerických zvířat, která vzniknou například injikováním embryonálních kmenových buněk dárce do blastocysty¹⁾ geneticky odlišitelného příjemce. Z každé buňky blastocysty vznikne určitá část těla dospělého zvířete, výsledného jedince tedy tvořímozaika tkání pocházejících z buněk dárce či příjemce. Pokud byla těmto zvířatům podána chemikálie navozující nádorové bujení, byly vzniklé nádory vždy geneticky homogenní, což svědčilo pro klonální hypotézu.

Zdá se, že průběh vzniku většiny nádorů této hypotéze odpovídá. Nádorové bujení je ale často podporováno okolní tkání – například probíhajícím zánětem produkujícím cytokiny, které k růstu nádoru přispívají. Navíc jsou z myších modelů známy i případy, kdy homozygotní delece cílového genu jen v některých buňkách (třeba v astrocytech) nepodporuje vznik nádoru ve zdravém jedinci, zatímco v jedinci heterozygotním pro daný gen ke vzniku nádorů vede.²⁾ V letošním roce se nečekaně objevila práce potvrzující, že podmínkou není ani samotný klonální vznik nádoru. Vědci z Yaleovy univerzity ukázali,³⁾ že lze vyvolat nádor vnesením navzájem odlišných mutací do sousedících buněk.

Ke svému pokusu využili oblíbený experimentální model – octomilku (Drosophila melanogaster). Do buněk octomilky vnesli mutantní onkoprotein Ras^V12 a zároveň způsobili nefunkčnost genu scribbled, který octomilkám slouží jako nádorový supresor. Pokud do buněk vnesli jen onkoprotein Ras^V12, byl výsledkem pouze mírně zrychlený růst postižených tkání. Pokud zmutovali jen druhý ze zkoumaných genů, scribbled, buňky postrádající funkční produkt tohoto genu odumřely. Když však v cílových buňkách provedli obě mutace najednou, vytvořily se rozsáhlé metastázující nádory, tak jak očekávali. Klíčový byl ale experiment, kdy do části buněk octomilek vnesli mutantní Ras^V12 a v ostatních naopak zmutovali gen scribbled. V těchto jedincích se vytvořily rozsáhlé metastázující nádory. Hypotéza tvrdící, že všechny nádory jsou klonálního původu, byla pohřbena.

Jak si autoři své převratné poznatky vysvětlují? V buňkách s nefunkčním genem scribbled dochází ke zvýšené expresi genů pro cytokiny podporující signální dráhu JAK/STAT. Tato dráha významně stimuluje buněčný růst, vzniklé cytokiny jsou tedy schopny podporovat růst nejen samotných buněk, v nichž vznikly (autokrinní signalizace), ale podporují i růst buněk ve svém okolí (parakrinní signalizace). Samotný nádor tedy v některých případech nemusí nést mutaci nutnou k jeho růstu, postačuje, když ji mají okolní buňky.