Aktuální číslo:

2022/6

Téma měsíce:

200 let G. J. Mendela

Azacytidin – starý objev, nová naděje

Dlouholetý výzkum byl nezbytný
 |  9. 8. 2007
 |  Vesmír 86, 481, 2007/8

V poslední době se v denním tisku objevily zprávy o výjimečných protinádorových účincích azacytidinu. Tuto látku, která je analogem přirozeného nukleosidu cytidinu a obsahuje místo pyrimidinového skeletu (cytosinu) triazinový skelet (5-azacytosin), objevili A. Pískala s F. Šormem v Ústavu organické chemie a biochemie už r. 1964. V témže roce bylo na experimentální myší leukemii zjištěno, že sloučenina potlačuje dělení buněk. 1) Systematický výzkum mechanizmu účinku azacytidinu na bakteriích, leukemických buňkách a experimentálních zvířatech přinesl základní poznatky o jeho metabolizmu. Ukázalo se, že je – podobně jako přirozené nukleosidy – po vstupu do buněk a za účasti příslušných kináz fosforylován na monofosfát, difosfát a trifosfát. V podobě 5'-trifosfátu je substrátem pro RNApolymerázy a je začleněn do všech tří typů RNA (transferové, informační i preribozomální). Tento zásah do metabolizmu RNA brání syntéze ribozomů a bílkovin. 2) V roce 1966 objevil Američan českého původu L. J. Hanka azacytidin jako produkt mikroorganizmu Streptovertcillium ladacanus, jde tedy o antimetabolit přírodního původu, který byl připraven chemickou syntézou.

Vědečtí pracovnící Ústavu organické chemie a biochemie přispěli řadou dalších poznatků o vzájemném působení azacytidinu s enzymy syntézy nukleových kyselin a o vzniku rezistence. 3) K významným výsledkům rozhodně patří první údaje o účinnosti této látky na leukemii u dětí, 4) které podnítily řadu preklinických a klinických studií v zahraničí.

Cytostatická účinnost azacytidinu vyvolala zájem v mnoha světových laboratořích a látka byla postupně testována na nejrůznějších modelech nádorového bujení. Další studium ukázalo, že azacytidin může být v buňce redukován enzymy na příslušný deoxynukleotid, který se pak začlení do DNA, a tím potlačí její syntézu. 5)

V roce 1980 Peter A. Jones 6) zjistil, že azacytidin vyvolává změny v diferenciaci myších embryonálních buněk a brání opětné metylaci DNA, což může hrát při léčbě nádorového bujení důležitou roli. V řadě nádorů je totiž nadměrně metylována dinukletidová sekvence CpG. Když se na místo 5-metylcytosinu dostane 5-azacytosin, zabrání metylaci a zastaví bujení.

Po objevech Jonesova týmu se zájem vědecké veřejnosti upřel hlavně na 5-aza-2'-deoxycytidin (decitabin). Také tato látka byla už v roce 1964 poprvé připravena v Ústavu organické chemie a biochemie 7) a v tomtéž ústavu byly r. 1980 provedeny první studie na myší leukemii. 8) Později se na výzkumu 5-aza-2'-deoxycytidinu podílela řada světových laboratoří, zejména však Jones a spol. v USA a R. L. Momparler v Kanadě. 9) Výsledky čtyřicetiletého výzkumu, které zahrnují více než 3000 studií, vedly nakonec k tomu, že jak 5-azacytidin, 10) tak 5-aza-2'-deoxycytidin byly povoleny k léčbě. 11) V obou případech jde o injekční léčbu všech typů akutní myeloidní leukemie, která postihuje granulocyty a monocyty.

Dlouholetý výzkum obou sloučenin byl nezbytný. Bylo třeba pochopit všechny souvislosti jejich složitého metabolizmu, a zejména vysvětlit jejich vedlejší účinky. Metylační paradox – různá úroveň metylace CpG – reguluje například utlumení tumorsupresorových genů v průběhu zhoubné změny. Možnost zvrátit tento děj působením látek blokujících metylaci DNA otvírá prostor pro ovlivňování genetické informace bez přímé změny sekvence bází DNA. Výzkum na tomto poli proto pokračuje. Azacytidin i decitabin jsou testovány v řadě klinických studií na dalších typech nádorů, například na melanomu, karcinomu ledvin a některých typech plicních nádorů. Nyní jsou vyvíjeny nové sloučeniny – potenciální léky pro zmíněné ovlivňování genetické informace – a to i v Ústavu organické chemie a biochemie.

Poznámky

1) F. Šorm a J. Veselý.
2) J. Veselý, A. Čihák, S. Zadražil, V. Fučík, V. Pačes a J. Doskočil, 1965–1968.
3) J. Veselý, A. Čihák, F. Šorm, 1968–1970.
4) O. Hrodek a J. Veselý, 1971.
5) A. Čihák a J. Veselý, 1978.
6) USC School of Medicine, Los Angeles.
7) J. Pliml a F. Šorm.
8) A. Čihák a J. Veselý, 1980.
9) Hôpital Sainte-Justine, Montreal.
10) FDA, 2004; Vidaza.TM
11) FDA, 2006; decitabine, Dacogen.TM

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Chemie
RUBRIKA: Glosy

O autorovi

Ivan Votruba

RNDr. Ivan Votruba, DrSc., (*1942) vystudoval Přírodovědeckou fakultu UK v Praze. V Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i., se zabývá biochemií analogů (antimetabolitů) nukleosidů a nukleotidů.

Doporučujeme

Slavný všude, jen ne u nás

Slavný všude, jen ne u nás

Marek Vácha  |  30. 5. 2022
„Nikdy si nepsal deník a jeho dopisy vrhají na jeho vnitřní život jen málo světla. Jakožto kněz musel být obzvláště obezřelý při vyjádření svých...
Nejstarší Evropanka

Nejstarší Evropanka uzamčenovideo

Ve čtvrtek 14. září 1950 se v lomu pod návrším Zlatý kůň u Berouna chystají k odstřelu vápence. Je určen pro výrobu cementu. Zahřmí výbuch...
Prolévat luteránskou krev

Prolévat luteránskou krev uzamčeno

Petr Vorel  |  30. 5. 2022
Když se řekne „křížová výprava“, vybaví si čtenář nejspíš tažení středověkých rytířů k Božímu hrobu do Palestiny. Anebo zbabělé křižáky, prchající...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné