Aktuální číslo:

2017/12

Téma měsíce:

Kontakty

Ateroskleróza

Co všechno ohrožuje periferní tepny?
 |  16. 2. 2006
 |  Vesmír 85, 76, 2006/2

Na vzniku aterosklerózy se podílí řada faktorů. Již mnoho let se hovoří o zvýšené koncentraci cholesterolu a triacylglycerolů v krevní plazmě, o diabetu 2. typu, metabolickém syndromu inzulinové rezistence (viz Vesmír 84, 356, 2005/6), vysokém krevním tlaku, obezitě, nízké fyzické aktivitě, kouření, rodinném sklonu, rizikovém věku či rizikovém mužském pohlaví. Víme, že tyto faktory ovlivňují výskyt ischemické choroby srdeční, cévních mozkových příhod a ischemické choroby dolních končetin, a proto by neměl být problém určit na jejich základě riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění. Celé je to však trochu složitější. V praxi objevujeme aterosklerózu i u lidí, jejichž riziko bylo podle skórových tabulek vypočteno jako velice nízké. Proč skutečnost neodpovídá očekávání? Je pravděpodobné, že ještě neznáme všechny příčiny této choroby, je třeba hledat další „podezřelé“ (část jich byla zmíněna již ve Vesmíru 82, 394, 2003/7). Věnujeme proto pozornost alespoň těm hlavním. Navazujeme tak na náš článek ve Vesmíru 76, 605, 1997/11.

Infekce

O vztazích mezi aterosklerózou a různými infekcemi, například tyfem či spálou, se uvažovalo již od začátku 20. století. Koncem padesátých let publikoval patolog František Bláha z vinohradské nemocnice své zkušenosti vězně-lékaře v koncentračním táboře. Všiml si, že vězňové měli mnohem pokročilejší aterosklerotické změny na aortálním oblouku a jeho větvích, než odpovídalo jejich věkové skupině, a proto vyslovil domněnku, že uspíšení aterosklerózy mohlo být důsledkem chronických infekcí, jimž byli vězňové vystaveni.

Podezření, že viníkem je infekce, se později podařilo prokázat experimentálně. V jedné studii byla například část kuřat krmena vysokocholesterolovou dietou a část infikována virem marburské horečky. Zatímco kuřata „krmená cholesterolem“ aterosklerózu nedostala, infikovaná zvířata měla pak kromě infekční nemoci i aterosklerózu. Ve vrstvě hladké svaloviny tepen se u infikovaných kuřat našlo mnohem více tuku než u neinfikovaných.

Na sklonku osmdesátých let se začaly cíleně hledat infekční patogeny, které by se mohly na vzniku aterosklerózy podílet. U nemocných aterosklerózou byly nalézány různě vysoké protilátky proti virům (cytomegaloviru, viru hepatitidy A či herpes simplex) i bakteriím (Chlamydia pneumoniaeHelicobacter pylori). Význam jednotlivých patogenů v iniciálním stadiu procesu, tzn. při poškození vnitřní výstelky tepny (endotelu), není dosud znám. Je těžké rozpoznat akutní onemocnění od chronického, data jsou proto rozporná.

Podle jedné studie byl nález protilátek proti viru herpes simplex spojen s dvojnásobným rizikem výskytu infarktu myokardu a kardiovaskulárního úmrtí. Tato infekce zřejmě vede k neschopnosti zabránit přilnutí krevních destiček na povrch endotelu. Na našem pracovišti jsme se zabývali infekcí cytomegalovirem, která patrně urychluje rozvoj aterosklerózy u pacientů s transplantovaným srdcem (jejich situace je komplikována nutností potlačovat imunitní reakce). Zjistili jsme, že také tato infekce bývá provázena přilnutím destiček k endotelu, kde se pak zachycují i některé typy bílých krvinek, především monocyty (viz obrázek 1 a pro srovnání obrázek 2).

Sledovali jsme i nemocné s anginou pectoris a zhruba u třetiny jsme našli serologické známky aktivní chlamydiové infekce. Rovněž u diabetiků se známky této infekce vyskytovaly častěji než u nediabetiků. Souvisí to s větší náchylností diabetiků k ateroskleróze? Může a nemusí. Nemocní diabetem mívají poruchy imunity, a tedy větší sklon k infekci obecně. Promořenost chlamydiovou infekcí je ale vysoká i v běžné populaci (protilátky lze nalézt až u 50 % lidí). Bezpříznaková chlamydiová infekce dýchacích cest se často vyskytuje u kuřáků, což by mohlo představovat další souvislost mezi kouřením a aterosklerózou.

Autoimunita

Na aterosklerózu je možno pohlížet jako na autoimunitní zánět. Bylo již prokázáno, že některé proteiny přítomné v ateromovém plátu, například hsp (viz Vesmír 78, 372, 1999/7) či oxidované lipoproteiny o nízké hustotě, jsou jako antigeny schopné navodit imunitní odpověď. V jednom experimentu dokonce bylo možné přenést zvýšenou náchylnost vůči ateroskleróze pomocí lymfocytů z jednoho zvířete na druhé. Je známo, že pacienti se systémovým onemocněním pojiva, jako je např. antifosfolipidový syndrom, mají zvýšené riziko koronární aterosklerózy. A právě u nich byly zjištěny příslušné (v uvedeném případě antifosfolipidové) autoprotilátky, které mohou hrát v rozvoji aterosklerózy významnou roli. Zvrat protiinfekční imunitní reakce v autoimunitní je teoreticky možný u každé chronické bakteriální infekce. Všechny bakterie totiž mají na svém povrchu imunogenní protein hsp 60, který má strukturu shodnou s lidským hsp 60, jenž bývá přítomen v pokročilém ateromovém plátu. Chronická infekce pak urychluje autoimunitní reakci namířenou proti endotelovým buňkám.

C-reaktivní protein v krvi

V posledních letech byla publikována řada prací, které prokazují vztah mezi plazmatickou hladinou C-reaktivního proteinu (CRP), což je bílkovina vyskytující se obecně v krvi ve zvýšené koncentraci při zánětu, ale také u jedinců s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Vedou se však spory o to, zda je tato bílkovina jen průvodním jevem zánětu, zároveň příčinou aterosklerotického procesu. Ve studii, jíž se zúčastnili muži středního věku, se zjistilo, že hladina této bílkoviny souvisí s pokročilostí aterosklerotických změn na tepnách, ale také s řadou známých rizikových faktorů, jako jsou kouření, obezita ad. Podle jiné práce způsobuje zmíněná bílkovina poruchu syntézy molekuly oxidu dusnatého (NO má dilatační a antitrombogenní vlastnosti) v endotelových buňkách, a tím negativně ovlivňuje jejich funkci.

Obezita

Se zvýšenou zánětlivou odpovědí bývá spojena také obezita, a proto se v poslední době hledají souvislosti mezi obezitou a aterosklerózou i z tohoto pohledu (viz Vesmír 84, 352, 2005/6). Je zajímavé sledovat změny prozánětlivých molekul v plazmě po redukci tělesné hmotnosti. Zjištěn byl pokles hladin některých regulačních faktorů, jako je např. TNF-a, interleukin-18, a hlavně interleukin-6, který by podle jedné hypotézy mohl být zprostředkovatelem kardiovaskulárního rizika. Je možné, že podporuje syntézu proteinů jaterními buňkami, a tím vzrůstá viskozita krve a tendence k tvorbě trombů. Interleukin-6 produkují zbytnělé tukové buňky a jeho syntézu zvyšuje také vysoká hladina glukózy v krvi. Alkohol, esenciální mastné kyseliny a pentoxifyllin (látka zlepšující periferní prokrvení) naopak hladinu interleukinu-6 snižují (viz Vesmír 71, 509, 1991/9). Tato hypotéza představuje možné spojení zánětu vyvolaného antigeny mikrobiálními a zánětu ve vztahu k metabolickým faktorům.

Antibiotika

Mezi otevřené otázky patří léčba makrolidovými antibiotiky (působícími proti syntéze bílkovin u bakterií) po akutním infarktu myokardu. V úvahu přichází u nemocných s nálezem aktivní chlamydiové infekce. Cílem je snížit výskyt recidiv infarktu. Podle jedné klinické studie přineslo podávání antibiotika v prvních třech měsících po infarktu myokardu malé zlepšení prognózy přežití, zatímco v posledních šesti měsících před infarktem větší význam nemělo. V jiné práci z poslední doby se ukázalo, že penicilin do jisté míry chrání před mozkovou cévní příhodou, kdežto ostatní použitá antibiotika (fluorochinolony, makrolidy, cefalosporiny či tetracykliny) ochranný účinek neměla. Nezbytné jsou další studie.

Očkování

Lze snížit riziko aterosklerózy očkováním proti infekci? Zatím bylo prokázáno, že u těch nemocných po infarktu myokardu nebo po koronární angioplastice (viz Vesmír 84, 478, 2005/8), u kterých byla provedena vakcinace proti chřipce, významně poklesla kardiovaskulární úmrtnost (což může souviset s faktem, že se akutní koronární syndromy vyskytují častěji v zimních měsících). Podle nedávné studie ve Spojených státech vedla vakcinace proti chřipce k poklesu potřeby hospitalizace pro akutní kardiovaskulární onemocnění o 19 %, nemluvě o tom, že poklesla potřeba hospitalizace pro zápal plic či chřipku a celkové riziko úmrtí kleslo o 50 %. Podobné výsledky byly v poslední době publikovány i ve Velké Británii a ve Francii.

Homocystein

Od počátku devadesátých let je s rizikem aterosklerotických onemocnění dávána do souvislosti také zvýšená koncentrace homocysteinu v plazmě. Homocystein je odvozená aminokyselina obsahující síru. Metabolizuje se v zásadě dvěma biochemickými cestami: jednou je resyntéza zpět na methionin (obnovování methioninu), což vyžaduje kyselinu listovou a vitamin B12; druhou je přeměna na cystathionin, v níž je důležitá role vitaminu B6 (viz Vesmír 81, 624, 2002/11). K zvýšené hladině homocysteinu přispívá i složení stravy: zvýšený přísun methioninu v masu, uzeninách a mléčných výrobcích, strava s příliš nízkým obsahem kyseliny listové, vitaminů B6 a B12 (a snad i zinku) a také alkoholizmus.

Jakým mechanizmem přispívá homocystein ke vzniku aterosklerózy, popř. žilní trombózy? Původní teorie vyzdvihovaly úlohu homocysteinu při vzniku oxidativního stresu a oxidativního poškození endotelových buněk. Krom toho bývá poškození endotelu přisuzováno vysoké reaktivitě homocysteinu s oxidem dusnatým, který za normálních okolností rozšiřuje krevní řečiště, reguluje expresi genů zvyšujících odolnost buněk proti oxidativnímu stresu a zabraňuje jejich buněčné smrti. Také je možné, že homocystein zasahuje do rozvoje aterosklerózy zvýšením srážlivosti krve.

Železo

Na seznamu rizikových faktorů aterosklerózy se hladiny zásobního železa objevily počátkem osmdesátých let 20. století. Podle jedné studie se u mužů s hladinou plazmatického feritinu nad 200 μg/l vyskytoval akutní infarkt myokardu 2,2krát častěji než u mužů, jejichž hodnoty byly na začátku studie pod 200 μg/l. V jiné studii měli muži s vysokými zásobami železa riziko akutního infarktu myokardu dvojnásobné až trojnásobné. Podle rakouských autorů byla plazmatická koncentrace feritinu dokonce nejsilnějším ukazatelem rozvoje aterosklerotických změn. Podobně vyzněly i další studie. Dvě pracoviště nezávisle na sobě prokázala, že snižování stavu zásob železa při pravidelném dárcovství krve mělo za následek významné snížení rizika (lze však namítnout, že dárci krve jsou obecně zdravější než běžná populace). Zajímavé byly rovněž studie, které potvrdily, že lidé s onemocněními charakterizovanými nadbytkem železa mají vyšší riziko infarktu myokardu.

Oponenti „železné teorie“ zas tvrdí, že železo není nezávislým rizikovým faktorem. Podle nich byly v uvedených studiích často hladiny zásobního železa ve vztahu s dalšími rizikovými faktory. Navíc bývají koncentrace plazmatického železa i feritinu zvýšeny při akutním i chronickém zánětu, leukemii či tumoru.

Čím jsou způsobeny rozdíly v zásobách železa? Ženy mají železa méně než muži patrně v důsledku ztrát krve při menstruaci. Kromě genetických faktorů se na zvyšování zásob železa v organizmu podílí složení stravy. Železo se ve stravě objevuje ve formě hemové a nehemové (hem je krevní barvivo obsahující železo). Je prokázáno, že hemové železo obsažené v masu a masných výrobcích se vstřebává z tenkého střeva několikanásobně lépe než železo nehemové (železité soli v rostlinné stravě). Zatímco vstřebávání nehemového železa je při vyšších koncentracích blokováno, vstřebávání hemového železa pokračuje. Vylučování železa z organizmu je snad (podle některých autorů) podporováno fyzickou aktivitou.

A čím železo přispívá k ateroskleróze? Předpokládá se, že katalyzuje tvorbu volných kyslíkových radikálů, zejména vysoce reaktivního hydroxylového radikálu, který oxiduje lipoproteiny (částice transportující tuky v krevní plazmě). Při oxidativním stresu (viz např. Vesmír 83, 386, 2004/7) se uvolňuje železo z vazby na makromolekuly (feritin, transferin či hemoglobin), a pak dále zvyšuje oxidativní stres urychlováním prooxidačních dějů. Oxidované lipoproteiny jsou toxické pro endotelové buňky, které v důsledku poškození začnou produkovat molekuly odpovídající na chemické podněty. Monocyty (typ bílých krvinek) začnou prostupovat z krevního oběhu skrze endotelovou výstelku do vnitřních vrstev tepenné stěny, kde se aktivují a mění v makrofágy. Tyto buňky svými „zametacími“ receptory (scavengery) pohlcují oxidované lipoproteiny, které rovněž prostoupily do tohoto prostoru cévní stěny, a mění se v pěnové buňky, základ budoucího aterosklerotického plátu.

Kyselina močová

Rizikovým faktorem aterosklerózy může být také zvýšená hladina kyseliny močové v krvi. Přestože toto „podezření“ trvá již více než 40 let, souvislost zůstává nejasná. Zvýšená plazmatická hladina kyseliny močové je doprovodným jevem jiných příznaků, jako je obezita, cukrovka 2. typu či selhávání ledvin apod. Podrobnější analýza výsledků jedné ze studií prokázala, že po odstranění vlivu věku a ostatních typických rizikových faktorů přestává být souvislost zvýšené hladiny kyseliny močové s aterosklerózou patrná. Je zajímavé, že kyselina močová, která je významným antioxidantem v krevní plazmě, může být označována za rizikový faktor v době, kdy je oxidační stres považován za jeden z klíčových mechanizmů v patogenezi aterosklerózy. Nedávno publikované studie in vitro však ukázaly, že kyselina močová může zasahovat do vzniku aterosklerotického plátu tím, že aktivuje buňky hladkého svalstva tepenné stěny k produkci vaziva.

Alkohol

Diskutovaným rizikovým faktorem je alkohol, a to jak v pozitivním, tak v negativním smyslu. Uvádí se, že „mírná konzumace“ alkoholu (0,5 l piva, nebo 0,2 l vína, nebo 0,05 l destilátu za den) přispívá k snížení kardiovaskulárního rizika. Otázkou je, jakým mechanizmem. Většina studií se přiklání k závěru, že až 50 % ochranného účinku je zprostředkováno zvýšením hladin lipoproteinů s vysokou hustotou, které v krvi přenášejí cholesterol z periferních tkání (a tudíž i z aterosklerotických plátů) do jater. Některé práce prokázaly, že alkohol může snižovat krevní srážlivost a bránit vzniku trombů.

Je třeba zdůraznit, že spotřeba většího množství alkoholu, než jsou výše uvedené hodnoty za den, přispívá k prudkému nárůstu kardiovaskulární (i jiné) úmrtnosti. Velký význam je připisován zvýšení krevního tlaku v souvislosti s alkoholem. Dále je známo, že alkohol zvyšuje oxidativní stres, neboť enzymatické systémy, které se uplatňují při odbourávání etanolu, vedou k produkci volných kyslíkových radikálů.

Chronické selhávání ledvin

Pacienti s chronickým selháváním ledvin často trpí kardiovaskulárními chorobami a někteří z nich na ně umírají. Závažnost postižení ledvin se posuzuje také podle výše koncentrace bílkoviny v moči, která je, jak se nedávno zjistilo, dalším významným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění.

Za příčinou zvýšené kardiovaskulární úmrtnosti pacientů se selhávajícími ledvinami byly považovány rizikové faktory, jako je zvýšený krevní tlak, zbytnění levé komory srdeční, chudokrevnost, zvýšené množství cholesterolu a triacylglycerolů v krvi, chronický zánět aj. Poukazuje se i na význam oxidativního stresu při chronickém selhávání ledvin, zejména v souvislosti s chudokrevností. Z podrobnější analýzy vyplývá, že i mírné chronické selhávání ledvin zůstává nezávislým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (i po odstranění vlivu ostatních rizikových faktorů).

Ateroskleróza – nemoc mnoha tváří

Co již víme – a co se teprve chceme dovědět? Ischemická choroba srdeční, mozkové cévní choroby a ischemická choroba dolních končetin jsou nejčastější příčinou úmrtí v industriálních zemích, avšak stávají se problémem i v zemích méně rozvinutých. Z toho plyne, že se na vzniku aterosklerózy podílejí především faktory spojené s „civilizačními fenomény“, jako je obezita, metabolický syndrom inzulinové rezistence či vysoká konzumace masa a uzenin (viz Vesmír 84, 356, 2005/6). Zároveň však je ateroskleróza důsledkem dlouhodobého procesu, který má několik fází, a do každé z nich mohou v různé míře vstupovat faktory chemické, fyzikální a biologické. Ty všechny je nutno dále zkoumat.

SLOVNÍČEK

ateromový plát – usazeniny ve stěnách tepen, tvořené převážně lipidy. Zužují průsvit tepen a jejich zvředovatění může být provázeno vznikem trombózy.

hsp (heat shock proteins) – proteiny vznikající v buňkách ve zvýšené míře za určitých okolností, například při vystavení vyšším teplotám, ale mají důležité funkce i za fyziologických okolností. (Patří k nim např. chaperony, proteiny, které pomáhají sbalování polypeptidového řetězce do vyšších struktur a skládání podjednotek do nadmolekulárních celků.)

LDL (low density lipoprotein) – lipoprotein nízké hustoty. Přenáší v krvi tuky, zejména cholesterol. LDL-částice, zejména jejich oxidační modifikace, jsou vysoce aterogenní, na rozdíl od HDL (lipoproteinů vysoké hustoty), které mají ochranný účinek.

marburská horečka – akutní horečnaté onemocnění s vysokou úmrtností, provázené vyrážkou, krvácením aj. Vyvoláno je marburským virem, který se r. 1967 dostal z Ugandy do německého Marburgu spolu s kočkodanem (Cercopithecus aethiops).

receptory LDL – nejhustší jsou na buňkách se značnou potřebou cholesterolu (v játrech, v endokrinních žlázách produkujících steroidní hormony). Defekt těchto receptorů byl prokázán u některých forem hypercholesterolemie.

oxidativní stres – stav a děje vedoucí k vzniku velkého množství kyslíkových radikálů, které mohou způsobovat poškození buněk a tkání.

scavengerové receptory – vyskytují se na povrchu různých typů buněk; v textu jsou zmíněny scavengerové receptory makrofágů, které vychytávají tzv. modifikované LDL; ty se uvnitř hromadí a makrofág se mění v tzv. pěnovou buňku.

syndrom inzulinové rezistence – v důsledku toho, že buňky organizmu nereagují na inzulin, je zvýšená jak koncentrace cukru v krvi (hyperglykemie), tak – ve snaze o kompenzaci – hladina inzulinu (hyperinzulinemie).

triacylglycerol – neutrální tuk (lipid), tvořený třemi mastnými kyselinami a glycerolem. Je uložen zejména v tukové tkáni, a představuje hlavní zásobní formu energie v těle.

volné kyslíkové radikály – nestabilní, velmi reaktivní sloučeniny kyslíku, které vznikají účinkem zánětu, UV nebo ionizujícího záření aj. V organizmu se účastní např. likvidace bakterií, při nadměrném množství a nedostatku ochranných mechanizmů však působí oxidativní stres.

Dnešní obnovený zájem lékařů o příznivé účinky alkoholu se točí hlavně kolem názoru, že lidé, kteří konzumují menší množství alkoholu, budou žít déle než naprostí abstinenti. […] Na konci sedmdesátých let přišel britský lékařský tým, vedený Archiem Cochranem, se zprávou, podle které je úmrtnost lidí ve vinařských oblastech nižší než úmrtnost obyvatel jiných rozvinutých zemí. Nejprve pozvolna, a potom ve vyšším počtu začaly přibývat další studie na toto téma. Celkem se jich nakonec objevilo více než dvacet. […] Tito vědci také tvrdí, že máme dost důvodů věřit, že se za těmito statistikami skrývá skutečný vztah příčiny a následku […]

V roce 1968 zveřejnila mezinárodní výzkumná skupina pod vedením Kay Fillmoreové sérii tří zpráv, které musely dozajista šokovat každého, kdo věří, že otázka příznivého působení alkoholu na srdce je jednou provždy vyřešena a nedá se o ní pochybovat. Závěry této studie naznačují, že bychom se touto otázkou rozhodně měli zabývat znovu. Fillmoreová se svými kolegy znovu analyzovala veškerý materiál obsažený ve studiích, které se citují na podporu údajné schopnosti alkoholu chránit před úmrtím. Tentokrát však vzali v úvahu faktory jako společenská třída, nezaměstnanost a deprese. Byli totiž přesvědčeni, že u významné části abstinentů může být jejich abstinence příznakem určitých problémů, které také mohou zvyšovat riziko srdečního onemocnění. S těmito korekcemi tým Fillmoreové ukázal, že údajné blahodárné účinky mírné konzumace alkoholu na srdce nemusíme brát vůbec vážně. Díky jejich dovednějšímu zacházení se statistickými údaji je myšlenka, že alkohol prospívá srdci, silně zpochybněna.

Krátce po této studii se objevila další, tentokrát skotská, která závěry Fillmoreové zřejmě potvrzuje. Carole Hartová a její kolegové publikovali v roce 1999 výsledky svého více než dvacetiletého sledování 5766 skotských mužů. Srovnávali jejich konzumaci alkoholu s úmrtností, přičemž se snažili odfiltrovat další vlivy. Neprokázalo se, že by mírné pití alkoholu chránilo před srdečním onemocněním. Navíc u mužů, kteří konzumovali více než dvacet jedna jednotek alkoholu týdně, se zjistila vyšší úmrtnost bez ohledu na příčiny smrti […]

JAK BY TO ROZSOUDILA POROTA

Kdybychom argumenty obou stran předložili porotě v imaginárním občanském sporu, k jakému verdiktu by dospěla? Analogie s porotou je v tomto případě docela vhodná, protože naším úkolem je tu spíš srovnat pravděpodobnosti než doufat, že se objeví nějaký konečný důkaz – takový je život a při tomto typu výzkumné práce je taková i věda. Nakonec nejspíš hodnotu vědeckých důkazů a přesvědčivost protichůdných argumentů budou muset posoudit obyčejní lidé, a ne porota nebo advokáti, lidé se budou muset rozhodnout, jestli hodlají na své zdraví působit alkoholem.

Griffith Edwards: Záhadná molekula,
Nakladatelství Lidové noviny, Praha 2004, s. 161–165

Ke stažení

O autorech

Michal Anděl

Pavel Kraml

Doporučujeme

Přemýšlej, než začneš kreslit

Přemýšlej, než začneš kreslit

Ondřej Vrtiška  |  4. 12. 2017
Nástup počítačů, geografických informačních systémů a velkých dat proměnil tvorbu map k nepoznání. Přesto stále platí, že bez znalosti základů...
Tajemná „Boží země“ Punt

Tajemná „Boží země“ Punt uzamčeno

Břetislav Vachala  |  4. 12. 2017
Mnoho vzácného zboží starověkého Egypta pocházelo z tajemného Puntu, kam Egypťané pořádali časté obchodní výpravy. Odkud jejich expedice...
Hmyz jako dokonalý létací stroj

Hmyz jako dokonalý létací stroj

Rudolf Dvořák  |  4. 12. 2017
Hmyz patří k nejdokonalejším a nejstarším letcům naší planety. Jeho letové schopnosti se vyvíjely přes 300 milionů let a předčí dovednosti všech...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné