Podivné T-lymfocyty

Studenti imunologie se v každé základní učebnici a skriptech dočtou, že existují dva druhy antigenně specifických imunitních buněk: B-lymfocyty a T-lymfocyty. Ty první dělají protilátky. Ty druhé se dají dále rozdělit na cytotoxické (ničí infikované a někdy i nádorové buňky), pomocné typu 1 (pomáhají makrofágům ničit vnitrobuněčné parazity) a pomocné typu 2 (pomáhají B-lymfocytům dělat protilátky). V nejnovějších učebnicích se student možná ještě doví, že existují i pomocné T-lymfocyty regulační, které tlumí přílišnou aktivitu ostatních T-lymfocytů, a hlavně drží na uzdě ty T-lymfocyty, které by mohly nedopatřením napadat naše vlastní tkáně a vyvolávat některá autoimunitní onemocnění (viz Vesmír 82, 309, 2003/6).

Všechny tyto T-lymfocyty mají na povrchu antigenně specifické receptory, které se skládají z podjednotek α a β. Krom toho ale existují T-lymfocyty, jejichž receptory se skládají z podjednotek γ a δ. Studenti se obvykle učí jenom o „klasických“ T-lymfocytech s podjednotkami α a β, kdežto o těch „exotických“ s γ a δ pouze vědí, že jsou dosud málo prozkoumány. V podrobnějších učebnicích se někdy ještě uvádí, že mezi „klasickými“ T-lymfocyty s podjednotkami α a β jsou některé špatně prostudované menšinové typy, které se vymykají jednoduché klasifikaci. Studenti musí u zkoušky vědět to základní – že „klasické“ T-lymfocyty rozeznávají pomocí svých antigenně specifických receptorů na površích jiných buněk komplexy proteinů MHC (u lidí zvaných HLA) ¹⁾ s peptidovými fragmenty, jež pocházejí z různých vnitrobuněčných nebo mimobuněčných parazitů.

V posledních letech ale různé atypické a přehlížené typy T-lymfocytů svou záhadnost do značné míry ztratily a zdá se, že se toho studenti imunologie budou muset naučit zase o něco více.

Mezi lidskými krevními T-lymfocyty je asi 5–15 % těch „exotických“, které jsou nápadné tím, že všechny mají velmi podobné T-receptory a že na jejich povrchu je i řada molekul, jež se jinak nacházejí na NK-lymfocytech (viz Vesmír 78, 565, 1999/10), tj. „přirozených zabíječích“ hrajících roli při obraně proti některým virům a nádorům. Ukázalo se, že tyto krevní „exotické“ T-lymfocyty rozeznávají poměrně jednoduché organické látky (aminy či fosfoestery alifatických alkoholů), které vznikají často ve velkém množství z některých potravin nebo jsou produkty mikroorganizmů. Důležité je, že po navázání těchto látek se krevní „exotické“ T-lymfocyty aktivují a vylučují velká množství různých cytokinů (imunitních hormonů). Pokusy v laboratoři našeho krajana M. Malkovského na Wisconsinské univerzitě ukazují, že takové aktivované buňky pomáhají likvidovat některé viry (např. HIV) nebo jiné parazity (mykobakterie). Probíhající klinické pokusy proto testují možnost, že by se tyto krevní T-lymfocyty odebraly z pacientovy krve, aktivovaly se v laboratorní kultuře směsí jednoduchých a levných organických látek, a pak se vrátily zpět do těla, kde by účinněji potlačovaly infekci.

Dalším velmi zajímavým typem „exotických“ T-lymfocytů jsou ty, které se nacházejí – hlavně u hlodavců – ve velkém množství v pokožce (epidermis). Tyto buňky jsou nápadné svým tvarem – mají množství dlouhých výběžků (dendritů), a proto se jim říká dendritické epidermální T-buňky. Také tyto buňky mají T-receptory, s jejichž pomocí zřejmě rozeznávají antigen objevující se na kožních buňkách poškozených mechanicky nebo stresem. Ukazuje se, že dendritické epidermální buňky T-buňky zřejmě vůbec nemají „opravdovou“ imunitní funkci, ale že pomáhají opravovat poranění kůže. Na poranění kůže ve svém okolí totiž reagují vylučováním růstových faktorů, které povzbuzují růst nových kožních buněk. Je pravděpodobné, že nadměrná aktivita těchto velmi specializovaných kožních T-lymfocytů hraje roli při vzniku nepříjemného onemocnění – lupénky (psoriázy). Podobné „exotické“ T-lymfocyty se nacházejí v hojném počtu také v epitelových buňkách zažívacího a dýchacího traktu. Na jejich povrchu jsou kromě „exotických“ T-receptorů i úplně jiné receptorové molekuly z lektinové rodiny, které vážou lidské molekuly zvané MICA a MICB. Ty nejsou přítomny na zdravých buňkách, ale objevují se na povrchu buněk poškozených stresem nebo nádorově pozměněných. Rozezná-li takový epitelový „exotický“ T-lymfocyt na povrchu sousední střevní buňky tyto znaky poškození nebo nádorové přeměny, bez prodlení buňku zabije.

Atypické T-lymfocyty ale najdeme i mezi těmi, které mají na svém povrchu „klasické“ T-receptory. Jako příklad lze uvést T-lymfocyty, které jsou do značné míry podobné NK-buňkám, a proto nazývané lymfocyty NK-T. Jejich „klasický“ T-receptor rozeznává něco neobvyklého – komplexy proteinů zvaných CD1d s bakteriálními lipidy, nebo dokonce s glykolipidy, pocházejícími z normálních buněk organizmu. Tím se lymfocyty NK-T aktivují a začnou vylučovat regulační cytokiny – podle okolností buď interferon γ, nebo interleukin-4. Tyto „imunitní hormony“ velmi výrazně regulují imunitní děje. Zdá se, že lymfocyty NK-T tímto způsobem hrají důležitou úlohu při potlačování některých autoimunitních chorob.

Nejnověji objasněným přírůstkem v zoo exotických T-lymfocytů jsou zvláštní „klasické“ T-lymfocyty, osídlující v hojném počtu vrstvu tkáně pod slizničním povrchem střeva. Tato vrstva je bohatá i na B-lymfocyty, které jsou nepostradatelné pro tvorbu slizničních protilátek. Tyto T-lymfocyty slizničních tkání mají „uniformní“ T-receptory, pomocí kterých rozeznávají na povrchu sousedících slizničních B-lymfocytů molekuly MR1. Ty jsou evolučně neobyčejně konzervativní – lidské a myší MR1 jsou z 90 % totožné. To zjevně ukazuje na jejich velikou důležitost. Velmi zajímavé je, že uplatnění molekul MR1 na slizničních B-lymfocytech je závislé na nějakých produktech normální střevní flóry. V bezmikrobních zvířatech (chovaných od narození ve sterilních podmínkách) na slizničních B-lymfocytech žádné MR1 nenajdete. V takových zvířatech ale také úplně chybějí ony zvláštní slizniční T-lymfocyty – pro jejich vývoj a přežívání je nezbytné povzbuzení stykem s MR1. Zdá se, že tato nová a zcela nečekaná interakce mezi slizničními B-lymfocyty a zvláštními T-lymfocyty bude velmi důležitá pro objasnění některých dosud záhadných rysů slizničních imunitních reakcí.

Vidíme tedy, že T-lymfocyty mohou dělat i úplně jiné věci, než které by „správně“ měly dělat podle našich učebnicových představ – nemusejí pouze rozeznávat typické mikrobiální antigeny, ale naopak mohou vázat určité tkáňově specifické vlastní molekuly a regulovat obecněji imunitní i jiné fyziologicky důležité děje.