Šimpanz Clint nás opustil

I když výzkum některých modelových organizmů, jako jsou např. elegantní hlístice Caenorhabditis elegans, a zvláště pak kvasinka Saccharomyces cerevisiae, již dávno opustil genomovou éru, většina druhů organizmů ještě čeká ve frontě na přečtení své genetické informace. Vybraným jedincům se tak postupně dostává cti reprezentovat svůj druh a vstupují tak do dvorany slávy již sekvencovaných tvorů, včetně Craiga Ventera (šéfa jednoho ze dvou lidských genomových projektů), jeho pudla Shadowa a také šimpanze Clinta. ¹⁾ Ke Clintovi mne váže zvláštní vztah, neboť jsem kandidaturu šimpanze na sekvencování před nějakou dobou osobně podpořil v rámci jedné internetové ankety, která prověřovala, kdo by měl přijít na řadu teď. Clint byl prý vybrán pro své mládí a čistý zdravotní záznam. Projekt vyšel asi na 18 milionů dolarů, což je pakatel ve srovnání s již dokončeným projektem zaměřeným na sekvencování lidského genomu.

Osmého ledna 2005, ještě před zveřejněním úplné sekvence šimpanzího genomu, jsem se bohužel na webových stránkách New Scientist Breaking News dočetl, že Clint neočekávaně zemřel, když předtím vydal svědectví, o jehož úplnosti lze pochybovat. Překvapení přineslo již průběžné srovnání mozaiky sekvencí šimpanzího genomu s odpovídajícími sekvencemi genomu lidského. Mohl vzniknout dojem, že alespoň na úrovni genetického záznamu se od šimpanze příliš nelišíme. Co to je 1–5 % odlišných nukleotidů? Darwinova teorie o původu člověka z opice však připravila lidstvo na podobné zprávy již dávno, a tak se žádná vlna protestů či nesouhlasu nedostavila.

V nezávislé srovnávací studii expresních profilů genů člověka, šimpanze, gorily a makaka v mozkovém anteriorním neokortikálním kortexu se dokonce zjistilo, ²⁾ že šimpanz je blíže člověku než ostatním opicím. Uvedenou oblast mozku si Monica Uddinová a její spolupracovníci z Wayne State University of Medicine v Detroitu vybrali proto, že u člověka vykazuje výrazné specifické histologické odlišnosti a projevuje se mimořádně zvýšenou aktivitou při duševní činnosti. Očekávalo se tedy, že zde budou rozdíly v expresi genů největší. Mikročip pro testování exprese obsahoval asi 45 tisíc lidských potenciálně transkribovatelných sekvencí, a převážil tudíž počtem skupinu dnes uznávaných genů v lidském genomu. Výrazně vysoká exprese byla u člověka zaznamenána u 16 tisíc genů oproti 14 až 15 tisícům genů u opic. U šimpanze, a zejména u člověka bylo oproti ostatním opicím zaznamenáno výrazné zvýšení nejen u genů pro neuronální funkce, ale také u genů aerobního energetického metabolizmu, což potvrzuje, že zvýšená angažovanost neuronálních funkcí je spojena se zvýšenými nároky na dodávku energie.

K určitému zvratu v názorech na rozdíly v genomu šimpanze a člověka došlo v červenci 2004, když Mezinárodní konsorcium pro sekvencování genomu šimpanze seznámilo veřejnost s kompletní sekvencí šimpanzího chromozomu 22. Předseda konsorcia Yoshiyuki Sakaki poznatky stručně shrnul takto: „S rozdíly mezi genomem šimpanze a člověka je to mnohem komplikovanější, než jsme původně předpokládali.“ Šimpanzí chromozom 22 je srovnatelný s lidským chromozomem 21. Porovnání odpovídajících genů ukázalo, že jen 17 % z nich je identických. V průměru na 470 nukleotidů připadá rozdíl v podobě jejich adice (včlenění) nebo delece (vyjmutí). Malá skupina genů (2–3 %) vykazuje mnohem větší odchylky než ostatní geny. Velmi nás udivuje, že geny se často liší délkou spíše než substitucí jednotlivých nukleotidů, a adice i delece se překvapivě často vyskytují v kódujících sekvencích.

Čerstvé poznatky tedy naznačují, že se i na genetické úrovni od šimpanze lišíme více, než jsme si původně mysleli, a navíc že velmi záleží na úhlu pohledu. Problém ale není ani zdaleka uzavřen. Musíme počkat na porovnání sekvencí celých genomů a doplnit je o údaje týkající se funkce genů a jejich exprese v závislosti na různých vnějších i vnitřních vlivech. Navíc dlouhodobé zkušenosti ukazují, že jediná mutace pozměňující funkci genu může mít dramatické následky – a tím nemíním jen následky fatální po inaktivaci nepostradatelných genů. Víme například, že mutace v jediném genu může vyvolat změnu tvaru bakteriální buňky z tyčinky na kouli. Zdá se také, že mutace v genu pro jeden ze svalových proteinů-myosinů otevřela vývojovou cestu k veliké mozkovně, a tudíž k velkému mozku, kterým je obdařen člověk. Kromě toho je zřejmé, že mutace např. v genu pro určitý aktivátor transkripce může ovlivnit expresi mnoha dalších genů. Prostě a dobře není vyloučeno, že poměrně malé rozdíly na úrovni genomu mohou mít za následek velké rozdíly ve výstavbě a životních projevech srovnávaných organizmů. Změna několika genů s klíčovou funkcí může mít na svědomí velké odlišení člověka a šimpanze. Situace je ale ještě komplikovanější, neboť řada rozdílů způsobených např. substitucemi bází se z principu vůbec nemusí projevit, a proto srovnávání genomových sekvencí může být zavádějící na obě strany. Nesmíme také zapomenout, že porovnávání sekvence u organizmů dvou druhů je z vědeckého hlediska hodnotné jen tehdy, jestliže víme, jaká je v rámci srovnávaných druhů variabilita genomových sekvencí. Prozatím víme jen to, že o variabilitě genomů člověka ani šimpanze toho příliš nevíme. Takže když někdy ve sdělovacích prostředcích slyšíme, že se genomem člověk od šimpanze téměř neliší, anebo že se naopak liší hodně, je to informace, která má zatím význam pouhé upoutávky, jež bez širšího kontextu a dodatečných informací nemá příliš velký význam.

Clint, jehož genomová sekvence bude brzy zveřejněna, však zemřel, a tím je tok informací o něm do značné míry přerušen. Dokonce se může ukázat, že dosažené výsledky budou obsahovat nějaké nejistoty nebo chyby, které již nepůjde odpovědně prověřit. Není divu, že nečekaná Clintova smrt vyvolala debatu o tom, jak se proti takovým neblahým událostem pojistit. R. Hanner z Coriellova ústavu v New Jersey doporučil, aby byly Clintovy ostatky konzervovány a uloženy. Evan Eichler z University of Washington v Seattlu ale dodal, že pokud nebyly odebrané vzorky zmraženy okamžitě po jeho smrti, stala se neodpustitelná chyba, zvláště když pořízení sbírky tkáňových vzorků není příliš nákladné. Coriellův ústav nemá ani pojistku ve formě dvou Clintových buněčných linií, které by bylo možno využít pro případné doplnění chybějících informací o genomu. Takové linie ovšem nejsou ještě zcela ideální, neboť mutují, a tak podléhají poměrně rychle změnám. Mohou popřípadě i vyhynout, což se s několika buněčnými liniemi v rámci studia lidského genomu stalo. Ideálně by bylo třeba mít dvě či více buněčných linií a řadu zmrzlých vzorků, umístěných pro jistotu na několika místech. U geneticky variabilních druhů, mezi které šimpanz patří, by měly být navíc pro účely sekvencování vybíráni přednostně jedinci z vysoce imbredních linií, nebo dokonce klonovaní jedinci, kteří mají v rámci linie či klonu prakticky identické genomy. Takoví jedinci se totiž mohou navzájem zastoupit.

Jane Petersonová, ředitelka Genome Research Institute v Bethesdě, připomněla, že by podobné problémy nevznikly, kdyby byla cena sekvencovaných projektů výrazně snížena. Lidský genom byl plánován na miliardy a v soukromém provedení, pod vedením Craiga Ventera, stál prý asi 200 milionů dolarů. Šimpanzí genomový projekt byl za 18 milionů dolarů, což znamená, že životní pojistná hodnota Clinta výběrem pro sekvenovací projekt stoupla na desítky milionů. Šimpanzí genomový projekt byl sice desetkrát levnější než lidský, ale to je stále mnoho. „Cenu je třeba snížit ještě o několik řádů,“ říká J. Petersonová. Clinte, promiň! Ekonomické úvahy nad tvým životem znějí hrozně, ale lidé takhle uvažují i o sobě.