Lidé zvyklí na nedostatek kyslíku

Ve vysokých horách bývají lidé vystavováni mimořádným podmínkám. Reakce lidského organizmu na nedostatek kyslíku (hypoxii) se projevuje snahou zprostředkovat vyšší dodávku kyslíku do tkání – vyšší vazebnou kapacitou krve pro kyslík a vyšším srdečním výdejem. Komplex složitých a dodnes ne zcela vysvětlených změn vede za určitých okolností ke vzniku akutní vysokohorské nemoci. Jestliže není aklimatizace úspěšná, vyvine se rychle vysokohorský otok plic či mozku. Nedostatku kyslíku se organizmus přizpůsobuje tím, že zvýší vazebnou kapacitu krve pro kyslík, to znamená, že vzroste počet červených krvinek a množství hemoglobinu. I když se jednotlivec na vysokohorské prostředí adaptuje, mohou v jeho těle přetrvávat změny, jimiž se jeho organizmus nedostatku kyslíku brání. Ty někdy vedou k potížím, resp. projevům chronické vysokohorské nemoci, např. ke zhoršení plicní hypertenze, která způsobí nejprve hypertrofi i pravé srdeční komory, a potom její selhání.

Starousedlíkům nadmořská výška nevadí

V andské či tibetské oblasti existují skupiny lidí, kteří se životu ve vysokohorském prostředí přizpůsobili úplně. Už v roce 1590 zaznamenal José de Acosta, že extrémní výšky nevyvolávají zdravotní obtíže u starousedlíků, ale pouze u lidí přicházejících z nížin. Autorem jedné z prvních vědeckých prací zabývajících se adaptací na vysokohorské prostředí je François Viault. V roce 1890 popsal u obyvatel And zvýšenou hladinu hemoglobinu, větší dechové objemy a potlačenou odpověď na sníženou koncentraci kyslíku. Za obecně správný výklad se pak zhruba sto let považovala adaptace ¹⁾ doložená rozdílem mezi populačními fenotypy. ²⁾ Překvapením bylo, když se v sedmdesátých letech 20. století zjistilo, že pro tibetskou populaci to neplatí. Tibeťané mají totiž hladinu hemoglobinu nižší než obyvatelé And, jejich hodnoty se dokonce příliš neliší od hodnot populace nížinné, a přesto nemají (na rozdíl od obyvatel And nebo adaptovaných obyvatel nížin) potlačenou odpověď na sníženou koncentraci kyslíku. Navíc se tlak v jejich plicních cévách blíží hodnotám naměřeným u populace nížinné. ³⁾ Tyto rozdíly mezi andskou a tibetskou populací svědčí o rozdílných mechanizmech nebo různých fázích přizpůsobení.

Dalším argumentem pro geneticky podmíněnou adaptaci na vysokohorské prostředí jsou rozdíly mezi tradiční vysokohorskou populací a populací nížinnou. Ve výšce 4000 m n. m. mají například tibetské ženy nižší obsah kyslíku v arteriální krvi a nižší hladinu hemoglobinu než čínské ženy, které byly do této oblasti přesídleny. Přesto však mají děti tibetských matek v této nadmořské výšcevětší porodní hmotnost než děti matek čínských. Jak je to možné? Zjistilo se, že u těhotných tibetských žen teče do tepny vyživující dělohu ze společné kyčelní tepny více krve než u těhotných čínských žen. Tibetské děti mají tedy před narozením větší dodávku kyslíku, tudíž i větší porodní váhu. Novorozenci čínských matek jsou kyslíkem saturováni asi o čtvrtinu méně než novorozenci tibetští – malí Tibeťánci jsou na sníženou koncentraci kyslíku adaptováni již od narození. Podobné změny v prokrvení dělohy jako tibetské ženy mají v menší míře i ženy bolívijské, jejichž předkové žili v Andách před více než 6000 lety. To by mohlo souviset s časovými měřítky evoluční adaptace na vysokohorské prostředí (doba osídlení Tibetské plošiny se odhaduje na 25 000–50 000 let).

Vznik adpatace na vysokohorské prostředí

Všechna tato fakta upozorňují na možnost, že adaptace na vysokohorské prostředí je projevem evolučních změn, tudíž má svůj genetický protějšek. Výzkum lidské adaptace na vysokohorské prostředí začal jako studium rozdílných fenotypů, v posledním desetiletí se však stále více zkoumá odpovídající genetický substrát. Přelomem v této oblasti výzkumu bylo objevení faktoru indukovaného nedostatkem kyslíku. Zjistilo se, že transkripčním regulátorem všech zúčastněných (více než čtyřiceti) genů je protein HIF1alfa. Jedním ze spouštěčů exprese příslušných proteinů, které jsou známy svým uplatněním při adaptaci a optimalizaci příslušných metabolických procesů, je právě nedostatek kyslíku. Lidé trpící chronickou vysokohorskou nemocí mají mimo jiné zvýšenou expresi genu HIF1.

Z toho vyplývá, že s adaptací souvisí různá úroveň exprese genu.

Čím se liší svalová vlákna Šerpů

Studiem adaptace na prostředí s nízkým obsahem kyslíku se již delší dobu zabývá tým italské badatelky Cecilie Gelfi. Ta již před časem zjistila, že příslušníci „bílé rasy“ mají při pobytu ve vysokohorském prostředí poškozená svalová vlákna, v nichž se jim (patrně v důsledku nadměrné produkce volných kyslíkových radikálů) ukládá degradační produkt lipofuscin. ⁴⁾ Když lidé tzv. „bílé rasy“ z nížin pobývali několik týdnů v nadmořských výškách nad 5500 m, měli svalovou mitochondriální hustotu redukovanou o 20 % a oxidativní enzymatickou aktivitu o 25 %, aniž se odpovídajícím způsobem změnila aktivita jejich glykolytických enzymů. Naproti tomu Šerpové vykazovali velmi malý stupeň svalového poškození s malou akumulací lipofuscinu. Proto C. Gelfi předpokládala, že adaptovaní Tibeťané jsou nositeli geneticky podmíněného mechanizmu, který je před oxidativním stresem chrání. Svůj předpoklad se rozhodla prověřit tím, že se svým týmem porovná expresi svalových bílkovin pomocí dvourozměrné gelové elektroforézy. Analyzovali svalové vzorky tří skupin: Tibeťanů žijících ve vysokohorském prostředí, Tibeťanů přesídlených do nižších poloh a Nepálců žijících v nízké nadmořské výšce po celý život. Identifikovali sedm bílkovin s rozdílnou mírou regulace. Nejpřekvapivějším nálezem bylo čtyřnásobně zvýšené množství glutathion-S-transferázy (resp. jejího izoenzymu P1-1) u Tibeťanů žijících stále v prostředí s nízkým obsahem kyslíku oproti nepálským obyvatelům žijícím v nížinách. Zmíněný enzym tedy hraje v procesech buněčné detoxikace důležitou roli. O polovinu více byl protein vyjádřen i u tibetských přesídlenců do nížiny, což potvrdilo společný genetický rys Tibeťanů. V obou skupinách Tibeťanů byl zvýšen také mitochondriální enzym, který se podílí na oxidaci mastných kyselin. To odpovídá již dříve popsanému 50% snížení obsahu tuků ve svalových vláknech Šerpů. Zároveň by tento nález mohl svědčit pro zvýšený metabolizmus tuků, který je projevem adaptace metabolizmu na vysokohorské prostředí.

Lze tedy shrnout, že výsledky citované studie dokládají genetický podklad adaptace na vysokohorské prostředí. Adaptace pravděpodobně souvisí s efektivnějším zneškodněním volných kyslíkových radikálů a s „vyladěním“ buněčné metabolické kontroly. Podstatně snížená mitochondriální hustota ve svalech trvalých obyvatel Tibetu a And je zřejmě projevem adaptace na trvalý nedostatek kyslíku a souvisí se snížením oxidativního metabolizmu a produkce volných kyslíkových radikálů.

Přínos nejen pro medicínu

Odhalení genetické a biochemické podstaty adaptace lidského organizmu na sníženou koncentraci kyslíku je zásadní jak z pohledu medicíny, tak z pohledu srovnávací a evoluční fyziologie. Uvedené poznatky lze využít také k léčbě nemocí, při kterých klesá dodávka kyslíku do tkání z jiných příčin, než je vysoká nadmořská výška, např. ischemické choroby srdeční, onemocnění mozku či končetin a jiných orgánů, chronických plicních onemocnění, septických stavů aj. Zajímavé bude jistě vysvětlení rozdílných znaků adaptace (a odpovídajících rozdílů v genomu) mezi obyvateli And a Tibetu. Mimo jiné by tyto poznatky mohly upřesnit otázky související s osídlováním amerického kontinentu.