Ako vzniká rakovina

Výskyt nádorových ochorení má celosvetovo vzostupnú tendenciu. V r. 2000 bolo rakovinou postihnutých približne 5,3 milióna mužov a 4,7 milióna žien, a ďalších 6,2 milióna ľudí zomrelo. Nádorové ochorenia sa dostali na tretie miesto v úmrtnosti obyvateľstva, hneď po srdcovo-cievnych a infekčno-parazitických. Poznáme podstatu vzniku rakoviny a vieme, čím sa odlišuje od iných ochorení? Veľa otázok súvisiacich s onkologickými chorobami čaká na odpoveď, niektoré z nich sa pokúsime objasniť.

Bunka ako základ života

Základným kameňom každého živého organizmu je bunka. V jej jadre je uložený genetický materiál, ktorý riadi všetky deje v bunke. Určuje, ktorým smerom sa bude bunka vyvíjať, za ktoré funkcie v rámci tela bude zodpovedať, dokonca aj kedy umrie.

Ľudské telo tvorí približne 10¹⁵ buniek a len ťažko si možno predstaviť, že takéto množstvo vzniklo z jedinej oplodnenej bunky – vajíčka, presnejšie zygoty. Postupným delením vznikali nové bunky, ktoré sa v určitých fázach vývinu organizmu špecializovali a stali sa základom budúcich orgánov.

Podobne ako všetko, má aj bunka svoj začiatok a koniec. Bunky vznikajú, žijú a po splnení svojej funkcie zanikajú. Už v raných fázach vývinu nového jedinca je počet buniek prísne regulovaný a aj po narodení je počet vznikajúcich a zanikajúcich buniek v určitej rovnováhe, ktorú kontrolujú zložité regulačné mechanizmy. Ak tieto mechanizmy zlyhajú, bunky sa množia nekontrolovane, a dôsledkom je vznik nádorov.

Čím sa odlišuje nádorová bunka od zdravej?

Nádorové bunky vznikajú aj v zdravom organizme, predovšetkým u starších jedincov. Ak sa bunky množia v tkanive tak, že vznikajúci novotvar je presne ohraničený, hovoríme o benígnom, čiže nezhubnom nádore. Nebezpečný môže byť predovšetkým v tom prípade, ak tlačí na niektorú životne dôležitú oblasť, napríklad v mozgu. Naopak ak nádor nie je presne ohraničený a bunky, z ktorých je vytvorený, majú sklon uvoľňovať sa z neho, označujeme ho ako malígny alebo zhubný nádor.

Za normálnych okolností bunky v tkanive navzájom komunikujú, prebieha medzi nimi tok informácií aj látok. Ak je zdravá bunka obkolesená normálnymi bunkami, funguje mechanizmus kontaktnej inhibície rastu. To znamená, že bunka nie je stimulovaná k deleniu. V prípade, že tkanivo stratí časť buniek, napríklad v dôsledku poranenia, bunky nedostávajú signál na zastavenie rastu od susediacich buniek, čo vedie k ich deleniu a produkcii nových buniek. Akonáhle však nové bunky nahradia chýbajúce, obnoví sa komunikácia medzi susediacimi a bunky sa prestanú množiť. Kontaktná inhibícia zabezpečuje konštantný počet buniek v tkanive.

Najvýznamnejšou vlastnosťou malígnych nádorových buniek je ich schopnosť rásť, množiť sa, a hlavne prerastať tkanivo, v ktorom vznikli. Využívajú na to špecifické látky, ktoré ničia pevné väzby medzi bunkami, tzv. metaloproteázy. Takto vstupujú aj do krvného obehu a lymfatického systému, ktorými sa dostanú do iných orgánov v tele, a tam sú schopné ďalej rásť a množiť sa. Takto vznikajú metastázy.

Väčšinu nádorových buniek v tele včas odhalí a zničí imunitný systém. Ako sa však niektorým nádorovým bunkám podarí oklamať túto kontrolu a vyhnúť sa zničeniu, doteraz nie je dostatočne objasnené.

Dve protikladné skupiny génov

Mechanizmus, ktorý zabezpečuje približne konštantný počet buniek v určitom tkanive alebo orgáne, je založený na účinku dvoch protikladných skupín génov. Prvou skupinou sú protoonkogény. Ich produkty sa v normálne fungujúcom organizme zúčastňujú na  procesoch, ktoré vedú k rastu a množeniu buniek. Aby sa mohol začať proces, ktorý vedie k rozdeleniu materskej bunky na dve dcérske, potrebuje určitý signál z prostredia, napr. vo forme rastového faktora alebo hormónu, ktorý sa zachytí na príslušnom receptore bunky. Receptor odovzdá rastový signál molekule, ktorá ho prenesie na transkripčné faktory. Tie sú schopné spustiť kaskádu procesov, ktorých výsledkom je produkcia rastových proteínov. Bunka je takto stimulovaná k rastu, k zdvojnásobeniu svojho genetického materiálu a rozdeleniu sa na dve identické časti.

V dôsledku poškodenia na rôznej úrovni sa protoonkogény zmenia na skutočné onkogény, ktoré dokážu zmeniť normálnu bunku na nádorovú. Napríklad mutácia poškodzujúca bunkový receptor pre rastový faktor vo väčšine prípadov spôsobí, že tento receptor ostáva trvalo zapätý a informuje bunku o prítomnosti rastového signálu, aj keď v skutočnosti bunka žiadny nedostáva. Preto sa neustále množí a vzniká nádor.

Proti účinku protoonkogénov pôsobia tumor-supresorové gény. Názov je odvodený od ich funkcie, čiže majú schopnosť potlačiť rast a nekontrolovateľné množenie buniek. Poškodenie týchto génov mutáciou spôsobí stratu ich funkcie, čo vedie k tvorbe nádorov. Jedným z dôležitých účinkov tumor-supresorových proteínov je kontrola určitých bodov bunkového cyklu, v ktorých ho môžu prípadne zastaviť, ak je napríklad poškodený genetický materiál. Prerušenie bunkového cyklu umožňuje bunke získať čas na opravu poškodenia. Ak je genetické poškodenie príliš rozsiahle a bunka si ho nedokáže opraviť, tumor-supresorové gény vedú bunku do apoptózy.

Apoptóza ako ochranný mechanizmus organizmu

Apoptóza alebo programovaná smrť buniek je ďalším z ochranných mechanizmov organizmu pred nekontrolovaným rastom buniek a vznikom rakoviny. Je to prirodzený spôsob eliminácie buniek bez zápalových reakcií a má dôležité miesto už pri vzniku orgánov počas vnútromaternicového vývinu. U dospelých jedincov spúšťajú apoptózu vonkajšie aj vnútorné senzory ako reakciu napríklad na rozsiahle poškodenie genetického materiálu, ktoré nie je možné opraviť. Prejavom apoptózy je postupná degradácia genetického materiálu a rozpad vnútorných štruktúr bunky vplyvom látok, ktoré apoptóza sama uvoľňuje. Torzo bunky potom pohltia špecifické typy buniek.

Spomínané tumor-supresorové gény majú schopnosť doviesť bunky do apoptózy pri uvedených podmienkach. Ak je však tumor-supresorový gén poškodený mutáciou, stráca svoju funkciu. V dôsledku toho bunka bez zastavenia prechádza „kontrolným bodom,“ v ktorom by sa za normálnych okolností zastavila, kým nebude jej genetický materiál opravený. Apoptóza má preto zásadný význam pri kontrole bunkového rastu a množenia.

Genetická nestabilita

Normálna bunka má schopnosť identifikovať a opraviť chyby svojho genetického materiálu skôr, než dá vzniknúť novej generácii buniek. Každá bunka v tele má vo svojej genetickej výbave uložené reparačné gény, ktoré majú na starosti kontrolu genetického materiálu a v prípade jeho poškodenia spúšťajú rad opravných krokov. Charakteristickou vlastnosťou nádorových buniek je schopnosť vytvárať, a predovšetkým zachovávať mutácie svojho genetického materiálu. Poškodenie reparačných génov znamená kumulovanie genetického poškodenia, v dôsledku čoho sú bunky geneticky nestabilné. Je len otázkou času, kedy bude postihnutý a vyradený niektorý z dôležitých génov kontrolujúcich rast a delenie buniek.

Genetický mechanizmus vzniku nádorov

Podľa zaužívanej definície je rakovina ochorením génov. Poškodenie jedného z nich, či už protoonkogénu alebo tumor-supresorového génu, dovoľuje bunke nadobudnúť vlastnosti, ktoré ju zvýhodňujú pred okolitými. Ide hlavne o schopnosť rýchlejšieho rastu a množenia. Čím rýchlejšie sa bunky množia, tým náchylnejší je ich genetický materiál na poškodenie. A kruh sa uzaviera. Pre rozvoj malígneho nádoru je potrebných 4–7 genetických udalostí. Premena normálnej bunky na nádorovú trvá približne 5–20 rokov. Počas tohto obdobia sa v bunkách nahromadia mutácie v spomenutých génoch, preto sa onkologické ochorenia prejavujú spravidla u ľudí vo vyššom veku. Prepuknutie rakoviny samozrejme závisí od viacerých faktorov, nezanedbateľné miesto má rodinná predispozícia.

Azda nejlepšie preštudovaným príkladom vzniku, priebehu a vyvrcholenia nádorového ochorenia vplyvom postupného hromadenia mutácií v dôležitých génoch je familiárna rakovina hrubého čreva a konečníka s polypmi (obr. 2). Prvá mutácia postihuje tumor-supresorový APC-gén, dôsledkom čoho je zrýchlené množenie buniek sliznice hrubého čreva. Vzniká súbor buniek, v ktorých je vyššia pravdepodobnosť vzniku ďalšej mutácie, najčastejšie v protoonkogéne k-ras. Kolobeh bunkového množenia sa zrýchľuje, jeho výsledkom je vznik polypov. V bunkách týchto útvarov, čo sú v podstate benígne nádory, potom vzniká poškodenie genetického materiálu. Proces završuje mutácia v ďalšom tumor-supresorovom géne, označovanom ako p53. Z normálnych buniek nezhubného polypu sa stanú malígne a zvyšuje sa možnosť, že niektoré sa zo svojho pôvodného miesta odtrhnú a krvným riečišťom sa dostanú na iné, kde ukotvia a vytvoria základ druhotných malígnych nádorov, metastáz. V tomto štádiu ochorenia sa nádej pacienta na vyliečenie rapídne znižuje.

Častejší výskyt tohto typu rakoviny v jednej rodine poukazuje na fakt, že jedna mutácia z uvedenej schémy, najčastejšie v APC-géne, sa prenáša na potomkov. Keďže člen postihnutej rodiny už má mutáciu v jednom géne vrodenú, čas potrebný na vznik ďalších mutácií je kratší. Prejaví sa to vznikom rakoviny v skoršom veku, obyčajne okolo 40. roku života pacienta.

Perspektívy boja proti rakovine

Zo stručného opisu možných ciest vzniku rakoviny je evidentné, že terapia bude pri tomto ochorení zložitejšia, pretože ide o ochorenie génov. Moderná liečba nádorov sa opiera o chirurgické techniky v kombinácii s podávaním chemoterapeutických liečiv a rádioizotopovým ožarovaním miesta nádoru.

Veda sa snaží objaviť cesty k novým možnostiam liečby rakoviny. Jedným zo spôsobov, ktorý už priniesol čiastkové výsledky, je génová terapia. Pomocou upravených vírusov boli do nádorových buniek dopravené rôzne typy génov (napr. tumor supresorové gény), ktoré spôsobili zastavenie rastu alebo úplné vstrebanie nádoru. Táto technika sa začala využívať aj na dopravenie látok, ktoré majú znemožniť tvorbu nových krvných ciest ku vznikajúcemu nádoru, a tým ho odstaviť od prísunu životne dôležitých látok. Sleduje sa tiež vývoj vakcín proti nádorovým bunkám, pričom sa využíva poznatok, že majú na povrchu znaky, ktoré sa nevyskytujú na zdravých bunkách. Upravujú sa bunky priamo z nádoru pacienta a ich opätovným prenesením do jeho organizmu sa aktivuje imunitný systém, ktorý ničí všetky bunky s týmito znakmi, v tomto prípade iba konkrétne nádorové bunky.

Tieto experimenty prebiehajú zatiaľ iba vo vedeckých laboratóriách, testujú sa na zvieratách a niektoré sa už začínajú testovať klinicky. Ktoré z nich a kedy sa dostanú do praxe, ukáže čas. Ostáva veriť, že to bude čoskoro a že budú v boji s týmto zákerným ochorením úspešné.