Od lithia ke genomu

Ještě nedávno, když si lidé nemohli na něco vzpomenout, ťukali si na čelo se slovy „ta skleróza“. Když se dnes někdo špatně vyspí, nelíbí se mu, že prší, netěší se na odpolední schůzku s nepříjemným partnerem, nechutná mu ranní káva a leží mu v hlavě, že mu včera propiska v kapse poničila drahou novou košili, naříká „ta depka“. Termín deprese se stal inflačním, proto dnes už psychiatři nediagnostikují „depresi“, ale „depresivní poruchu.“ Má-li jít skutečně o toto onemocnění, musí být smutek hluboký, pesimizmus musí v psychice převládat. Nemocný ztrácí zájem o aktivity, které jsou jinak pro něho příjemné, mívá pocit ztráty energie, trpívá úzkostí, je nerozhodný a ztrácí schopnost mít z čehokoli radost. K tomu, aby lékař mohl diagnostikovat depresivní poruchu, musí tento stav trvat minimálně dva týdny. Jestliže se neléčí, trvá zpravidla tři až šest měsíců a může odeznít spontánně.

Depresivní poruchou onemocní během svého života přibližně 12–17 % lidí. Její záludnost je v tom, že zhruba u 80 % lidí se po prodělání první depresivní epizody dostaví v průběhu života další. Opakem deprese je mánie, při které je nemocný v příliš dobré náladě, je nepřiměřeně sebevědomý, podnikavý a lehkomyslný. Epizodami mánie bývá „odměněno“ přibližně 15 % nemocných s periodicky se opakující depresí. Takovému onemocnění se říkalo maniodepresivní psychóza, dnes je nazýváme bipolární porucha (viz Vesmír 78, 607, 1999/11).

Lithium jako lék i jed

Přibližně u 40 % nemocných bipolární poruchou se daří stabilizovat psychický stav nemocného užíváním solí lithia. Pokud nemocný užívá lithium, depresivní ani manické epizody se nedostaví. Lithium carbonicum je velmi levný lék a má slanou chuť. Dříve se soudilo, že vysoký krevní tlak je možné léčit neslanou dietou, ta však není právě chutná. V Americe se proto pokusili nahradit nemocným kuchyňskou sůl lithiem. Muselo se s tím ale přestat, protože docházelo k otravám. Při léčebném podání ovšem platí, že k určení individuální účinné dávky, která pro pacienta ještě není toxická, je nutno v průběhu léčby kontrolovat koncentrace lithia v krvi.

Lékaři vědí, že lithium pomůže necelé polovině nemocných. Charakter příznaků i průběh nemoci jim však jen málo prozradí o tom, zda lithium pomůže právě tomu pacientovi, s nímž mluví. Odpovědět na tuto otázku mohou až výsledky pokusu o lithiovou profylaxi, a to za 6 až 25 měsíců (u některých nemocných se mohou deprese opakovat třeba i po dvou letech).

Je to jedna z modelových situací, kdy je informovaný pacient pro lékaře partnerem v rozhodování o tom, zda zahájí podávání lithia. I za těchto podmínek je jasné, že jen 40% pravděpodobnost úspěšnosti šanci na využití lithia omezuje. K příznivým výsledkům vedou i jiné medikamenty, jsou však ekonomicky náročnější a zpravidla zůstávají pozadu před výhodami lithia u pacientů, kteří díky jeho užívání zůstávají bez obtíží.

Příznivá reakce na lithium se dědí

Na poslední neuropsychofarmakologické konferenci v Lázních Jeseníku v lednu tohoto roku přednesl profesor Martin Alda ¹⁾ referát, podle nějž se situace může změnit. Schopnost příznivě reagovat na léčbu lithiem se totiž dědí. Jestliže lithium pomohlo při bipolární poruše matce, je velká pravděpodobnost, že pomůže i synovi nebo dceři. Je tu tedy nasnadě hypotéza, že určité vlastnosti genetické výbavy (genomu) rozhodují o tom, zda je pro nemocného lithium vhodné. Kanadsko-český tým odborníků ²⁾ studoval genetickou vazbu v rodinách. Genotypy byly určeny v Genomovém centru McGillovy univerzity v Montrealu. S využitím neobyčejně náročných metod skenování sekvencí nukleových kyselin a složitých, ale spolehlivých statistických metod tito badatelé nalezli tři hlavní oblasti, ve kterých se genom pacientů výborně reagujících na lithium liší od genomů u kontrol. Zjistili, že místa charakteristická pro tyto „pozitivní respondéry“ jsou na 15. chromozomu (lokus ACTC), na 6. chromozomu (lokus D6S1050) a na 7. chromozomu (lokus D71816).

Léčba lithiem in vitro

Nejzajímavější výsledky však přinesla další etapa studie. Čeští psychiatři spolu se zahraničními kolegy (konkrétně to byli X. J. Sun, G. Turecki aj.) umístili B-lymfocyty nemocných do tkáňové kultury, jejíž jedna část obsahovala lithium v obdobné koncentraci, jakou má lithium v krvi pacientů, kteří jsou jím léčeni. Tato „léčba lithiem in vitro“ snížila expresi tří genů: genu pro receptor alfa 1B, genu pro enzym fosfodiesterázu a genu pro jednu z podjednotek receptoru pro acetylcholin.

Skutečnost, že se exprese změní právě u těchto genů, je nepřekvapila. Odpovídá to poznatkům o změnách po podání lithia. Potvrzuje se tím platnost hypotéz o mechanizmu jeho účinku. Receptor alfa 1B se podílí na regulaci průchodu nervového vzruchu v oněch oblastech mozku, které souvisejí s afektivitou. Na terapeutickém účinku některých antidepresiv se podílí útlum aktivity fosfodiesterázy, který zahajuje procesy, které končí mimo jiné syntézou růstových faktorů (ty zajišťují „hojení“ a růst nových nervových buněk). Tím se může napravit úbytek nervové hmoty provázející depresivní poruchu. Acetylcholin je neurotransmiter, který je nepostradatelný pro naše intelektové funkce. A právě ty se při léčbě antidepresivy začnou zlepšovat jako první, tedy dříve, než se zlepší nálada a než začnou ustupovat afektivní příznaky. Některé nálezy svědčí i pro přímou souvislost změn acetylcholinového přenosu s vývojem a průběhem deprese. Obzvlášť zajímavé je snížení exprese genu pro receptor alfa 1B. Ten je totiž u nemocných bipolární poruchou exprimován daleko více než u zdravých. Lithium tedy posunuje „nemocný“ genom směrem ke „zdravému“.

Výsledky, s nimiž na konferenci seznámil M. Alda, byly získány u nevelkého počtu pečlivě vybraných nemocných, kteří na lithium reagovali výborně. Není pochyb o tom, že v dalších psychiatrických zařízeních dnes probíhá podobný výzkum. Jestliže se dosavadní výsledky potvrdí, bude na tom psychiatr rozhodující o výběru nemocných pro léčbu lithiem podobně jako internista, jenž rozhoduje o výběru vhodného antibiotika proti infekční nemoci podle nálezu bakteriologické laboratoře, na která antibiotika jsou mikrobi v krvi nemocného citliví.

Hledání správného léku pro správného pacienta

Bipolární afektivní porucha není příliš časté onemocnění. Farmakogenetika však v souvislosti s určením pacientů vhodných pro léčbu lithiem nabízí model, podle nějž bude pravděpodobně medicína postupovat při hledání „správného léku pro správného pacienta“ i v případě tak rozšířených nemocí, jako jsou vysoký krevní tlak, vředová choroba žaludku nebo chronická onemocnění kloubů. Pro každé z těchto onemocnění je k dispozici 10 až 20 různých léků a výběr jednoho z nich se sice řídí určitými pravidly, postup však závisí na individuálních zkušenostech a „umění“ lékaře. Zhusta se nemocný léčí kombinací několika léků. Často lékař zkouší jeden lék po druhém a při výběru dalšího postupuje podle výsledku předchozí léčby. I když krevní tlak klesne zpravidla už po podání prvního zvoleného léku, projde pak pacient dlouhou etapou hledání, který lék má pro něj méně nežádoucích účinků nebo mu prostě lépe vyhovuje. Jen málokterý nemocný bere po půl roce lék, který byl pro něj zvolen jako první.

Jestliže se nejvhodnější lék, popř. kombinace léků hledá dlouho, přináší to nemocnému mnoho trápení, a navíc to stojí spoustu peněz. Když se podaří objasnit individuální genetickou dispozici reagovat příznivě na určitý lék, hledání nejvhodnější léčby se podstatně urychlí. Zmapování lidského genomu usnadňuje vývoj spolehlivějších diagnostických metod, které zkrátí diagnostický proces a ušetří nemocnému některé nepříjemné procedury.

Nemocného – a koneckonců i lékaře – však více než přesná diagnóza zajímá, jak může poruchu zdraví co nejlépe a co nejrychleji odstranit. Již dávno zná medicína starý diagnostický princip „ex juvantibus“: Diagnóza se potvrdí podle toho, co nemocnému pomohlo. Jestliže pomohl protizánětlivý lék, šlo o zánět, pokud pomohlo antidepresivum, šlo o depresivní poruchu.

Vstup vědy tam, kde se dosud mluvilo o intuici

Jestliže farmakogenetika pomůže najít ty nemocné bipolární afektivní poruchou, kterým pomůže lithium, je pravděpodobné, že najde i nemocné trpící vysokým tlakem, jimž optimálně pomůže jedno konkrétní antihypertenzivum. ³⁾ Možná se dočkáme vývoje souprav, které umožní porovnat odpovídající úseky pacientova genomu se vzory počítačově modelovaných receptorových struktur odpovídajících místům zásahu určitých léků.

Už dnes je možné si představit, jak lékař porovná „čárkový kód“ pacientovy genetické informace s čárkovým kódem léků a vybere nejvhodnější lék z těch, které na základě potíží a výsledku vyšetření přicházejí pro nemocného v úvahu. Lékař? Může to být i počítač, něco jako „čtečka“ v pokladně samoobsluhy.

Další krok k odlidštění medicíny? Nikoli. Věda rozhodne i tam, kde se zatím mluvilo o umění a o intuici zkušeného lékaře. Lze doufat, že pak lékaři zbude víc času na psychoterapii a prevenci i na to, aby s nemocným mluvil beze spěchu, získal jeho důvěru a navázal s ním partnerský vztah. Pacient si nejspíš všimne, že lékař s větší jistotou předepisuje lék, který byl vybrán podle pacientových genetických dispozic. Psychologická atmosféra provázející zavedení medikamentózní léčby je důležitým faktorem ovlivňujícím její výsledky. Nová technologie výběru nejvhodnějších léků pro jednotlivé pacienty pomůže posílit ony aspekty této atmosféry, které mají terapeutický význam.