Aktuální číslo:

2017/12

Téma měsíce:

Kontakty

Protein X odhalen!

Je to starý známý plazminogen
 |  5. 7. 2001
 |  Vesmír 80, 377, 2001/7

Černá skříňka skrývající záhadu patogeneze prionových onemocnění se začíná otevírat. Švýcarskému týmu Adriana Aguzziho se podařilo nalézt první molekulu, která specificky interaguje s infekční formou prionového proteinu (PrPSc). Existence vazebného partnera prionového proteinu (PrP) byla předpovězena již před několika lety („záhadné molekule“ se říkalo protein X), ale dosud všechny snahy o jeho charakterizaci zklamávaly (viz Vesmír 77, 15, 1998/1). Zřejmě proto se curyšský tým rozhodl jít na to „hrubou silou“ – namísto elegantní, ne vždy zcela uspokojivě použitelné molekulární biologie se spolehl na starou dobrou biochemii. Zkombinoval srážení proteinů různě koncentrovaným síranem amonným s chromatografií a s navázáním 61 různých frakcí sérových proteinů na paramagnetické kuličky. Ty pak byly přidávány k homogenátům mozků obsahujících infekční formu prionového proteinu a sledovalo se, které z nich (se kterou podmnožinou sérových proteinů na povrchu) jsou schopny vázat infekční formu prionového proteinu. Frakce, jež byly v tomto testu pozitivní, obsahovaly jediný společný protein – preproteázu plazminogen. Potom se ověřovalo, zda navázaný prionový protein skutečně nese infekční aktivitu. Příslušné paramagnetické kuličky byly voperovány laboratorním myším a za čas se u těchto zvířat projevilo neurodegenerativní onemocnění.

Co je to plazminogen? Neaktivní forma enzymu (zymogen), která se nalézá převážně v krvi. Štěpením pomocí proteázy urokinázy vzniká z neaktivního zymogenu aktivní forma – plazmin (serinová proteáza, tj. enzym štěpící proteiny). Tato proteáza především reguluje srážení krve, neboť je spolu s další proteázou – elastázou – schopna štěpit fibrin (základ krevní sraženiny). Systém plazminogen – urokináza má zřejmě důležitou funkci i v nervové tkáni. Při jeho poruše totiž vznikají abnormality v migraci neuronů, přestavbě nervových zakončení, dlouhodobé potenciaci, funkci gliových buněk, odbourávání amyloidu ad.

Z funkčního hlediska je důležité, že lyzin brání vazbě plazminogenu na infekční formu prionového proteinu. Lyzin je kladně nabitá aminokyselina, která je součástí vazebných míst proteinů interagujících s jednou z plazminogenových domén. Právě tato část molekuly plazminogenu (vazebná doména lyzinu) je sama o sobě schopna specificky vázat infekční formu prionového proteinu. Je zajímavé, že mutace v genu kódujícím prionový protein, kdy lyzin nahradí kyselinu glutamovou, vede ku geneticky podmíněné odolnosti vůči prionovému onemocnění. Někteří z nás se tedy mohou radovat, že se od šílených krav trpících BSE nikdy nenakazí. Nelze vyloučit možnost, že se prionový protein v této mutované formě střetává s vazbou infekční formy prionového proteinu na plazminogen a díky tomu „zneškodňuje“ jeho patologické působení.

Jak lze nalezení vazebného partnera infekční formy prionového proteinu využít v praxi? Přes dřívější optimizmus dosud chybí nástroj pro spolehlivé rozlišení infekční formy prionového proteinu PrPSc (Sc od scrapie – neurodegenerativní onemocnění ovcí, viz též Vesmír 75, 547, 1996/10) od „zdravé“ formy, která plní svou roli na povrchu řady buněk (hlavně neuronů) a která se označuje jako buněčná forma prionového proteinu PrPC (C od cellular – buněčný). Plazminogen je schopen specificky vázat infekční formu, ne však formu „zdravou“. Proto se zdá, že byla nalezena ideální reagencie pro zjištění infekčního činitele způsobujícího neurodegenerativní spongiformní encefalopatii (BSE). Pokud je infekční forma přítomna v krvi (což prokázal přenos prionového onemocnění krevní transfuzí), nabízí se navíc možnost „vyčistit“ infikovanou krev odstraněním plazminogenu, který s sebou „stáhne“ i infekční formu proteinu.

Jak by mohl objev specifické vazby infekční formy prionového proteinu na plazminogen přispět k vysvětlení vzniku prionového poškození nervů? Infekční forma proteinu svou vazbou na plazminogen v mozku pravděpodobně lokálně naruší štěpení bílkovin plazminem. Toto štěpení je důležité pro přestavbu nervových zakončení, která je v podstatě nezbytným předpokladem pro paměť. Bez aktivního plazminu (který vzniká štěpením plazminogenu) mozek „zamrzne“ v určitém uspořádání a ztratí schopnost regenerace, přizpůsobivosti a učení. Tak asi lze vysvětlit demenci provázející prionová onemocnění. Plazminový systém je navíc spouštěn přítomností beta-amyloidu, proteinové hmoty, která se hromadí při Alzheimerově chorobě (viz tabulka). Nefunkční plazminogen může být dispozicí pro další neurodegenerativní procesy. Vliv vadné aktivace plazminogenu na přenos signálu v jednotlivých neuronech je další nepříliš prozkoumanou kapitolou biologie nervových buněk, která může vnést světlo do mechanizmu patologického působení infekční formy prionového proteinu. (Fischer M. B., Roeckl C., Parizek P., Schwarz H. P., Aguzzi A., Binding of disease-associated prion protein to plasminogen, Nature 408, 479–483, 2000)

Ke stažení

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Biochemie

O autorovi

Jan Černý

Prof. Jan Černý, Dr., (*1970) vystudoval Přírodovědeckou fakultu UK v Praze. Na této fakultě přednáší buněčnou biologii, imunologii a histologii. Zabývá se zejména dynamikou endozomálního systému s důrazem na antigenní prezentaci, membránovými mikrodoménami a vlivem nízkomolekulárních inhibitorů a sekundárních metabolitů na buněčnou fyziologii. Podílí se na organizaci Mezinárodní biologické olympiády a soutěže EUSO.
Černý Jan

Doporučujeme

Tajemná „Boží země“ Punt

Tajemná „Boží země“ Punt uzamčeno

Břetislav Vachala  |  4. 12. 2017
Mnoho vzácného zboží starověkého Egypta pocházelo z tajemného Puntu, kam Egypťané pořádali časté obchodní výpravy. Odkud jejich expedice...
Hmyz jako dokonalý létací stroj

Hmyz jako dokonalý létací stroj

Rudolf Dvořák  |  4. 12. 2017
Hmyz patří k nejdokonalejším a nejstarším letcům naší planety. Jeho letové schopnosti se vyvíjely přes 300 milionů let a předčí dovednosti všech...
Hranice svobody

Hranice svobody uzamčeno

Stefan Segi  |  4. 12. 2017
Podle listiny základních práv a svobod, která je integrovaná i v Ústavě ČR, jsou „svoboda projevu a právo na informace zaručeny“ a „cenzura je...

Předplatným pomůžete zajistit budoucnost Vesmíru

Tištěná i elektronická
verze časopisu
Digitální archiv
od roku 1994
Speciální nabídka
pro školy a studenty

 

Objednat předplatné