Aktuální číslo:

Nikotin: jed, nebo lék?

Vliv nikotinu na funkce mozku

| 5. 4. 2000

| Vesmír 79, 204, 2000/4

Kouření tabáku je všeobecně spojováno s onemocněním plic, kardiovaskulárního systému, nádorovým bujením a mnoha dalšími nemocemi včetně chřipky. Je považováno za hlavní příčinu toho, proč lidé umírají. Na každé krabičce cigaret prodávané v České republice si můžeme přečíst varování Ministerstva zdravotnictví: Kouření vážně poškozuje zdraví. Balíčky tabáku nesou navíc věty jako například: Kouření způsobuje smrtelné choroby. Kouření způsobuje rakovinu. Kouření způsobuje srdeční choroby. ¹⁾ To všechno je pravda. Není pochyb o tom, že kouření je škodlivé, a zdravotnická osvěta na celém světě organizuje akce a kampaně pro jeho omezení. Na druhé straně některé studie publikované ve vědeckých časopisech v průběhu 90. let dokumentují negativní korelaci mezi kouřením tabáku a Alzheimerovou nemocí, Parkinsonovou nemocí a ulcerózní kolitidou (viz též Vesmír 72, 702, 1993/12 a Vesmír 75, 511, 1996/9). Ukázalo se, že kouření tabáku je – v některých případech – prospěšné i pro schizofreniky a pacienty s Tourettovým syndromem. Tato zjištění vyvolala rozporuplné názory na kouření a velký rozvoj studia vlivu kouření tabáku i mechanizmů působení nikotinu.

Nikotin je pouze jednou ze 4700 chemických sloučenin obsažených v cigaretovém kouři, prokazatelně je však hlavní farmakologicky aktivní látkou. Čistý nikotin nemá žádné známé kancerogenní vlastnosti. Za kancerogenezi může hlavně dehet v cigaretách. Výzkum nám odhaluje dvě tváře nikotinu. Především může způsobit vážné poškození zdraví, může být ale i prevencí proti demenci, zlepšit kvalitu života seniorů nebo nemocných juniorů. Může být látkou s terapeutickým účinkem a užitečným nástrojem jak pro vývoj nových léků, tak pro fyziologický a biochemický výzkum.

Poznatky z výzkumu Alzheimerovy nemoci

Analýzy mozků zemřelých pacientů s Alzheimerovou nemocí ukázaly snížení vazebných míst pro nikotin až o 70 % v porovnání s mozky stejně starých zdravých osob. V průběhu posledních 7 let bylo publikováno asi 20 epidemiologických studií, které sledovaly vztah kouření k výskytu Alzheimerovy nemoci. V 16 zmíněných studiích byla nalezena negativní korelace (tedy nižší četnost výskytu Alzheimerovy nemoci u kuřáků než u nekuřáků) a pouze ve 4 pracích se nenašel ve výskytu Alzheimerovy nemoci mezi kuřáky a nekuřáky rozdíl. Pro Alzheimerovu nemoc je typická porucha kognitivních funkcí (viz Vesmír 78, 307, 1999/6). Pacient ztratí schopnost rozpoznávání, trpí poruchami paměti, poruchami orientace a neschopností přijímat nové informace. Tyto poruchy jsou spojovány s nedostatkem mozkového acetylcholinu v důsledku degenerace cholinergních neuronů a s narušením funkce nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR). Cholinergní hypotéza je také základem pro současné terapeutické přístupy. Jistého zlepšení kognice je možno dosáhnout podáváním inhibitorů acetylcholinesterázy, enzymu, který se podílí na odbourávání acetylcholinu. Tímto přístupem se ale Alzheimerova nemoc nedá vyléčit. Terapeutický přístup, který by vedl k stimulaci, nebo dokonce k regeneraci funkce cholinergních neuronů, očekávají s nadějí miliony nemocných i kliniků. Jednou z nadějných možností je podávání nikotinu či jiných specifických agonistů nAChR, protože dostatečná stimulace těchto receptorů v mozku vede k sníženému ukládání neurotoxického beta-amyloidu.

Vliv nikotinu na pozornost a paměť

Mělo by se zakázat kouření při řízení automobilu? Odpověď na tuto otázku není jednoduchá. Z práce v Nature (400, 128, 1999) je zřejmé, že i vědci z téže země mohou při analýze nehodovosti v průběhu Národního dne nekuřáků dojít k odlišným závěrům. Zatímco jedna studie uzavírá, že rozhodnutí dvou milionů kuřáků druhou středu v březnu nekouřit způsobilo signifikantně zvýšený výskyt pracovních úrazů, v druhé studii nebyly v dopravní nehodovosti nalezeny rozdíly (v každé studii se měřilo něco jiného). Zvýšená nehodovost byla přičítána abstinenčnímu syndromu kuřáků.

Výsledky zkoumání účinků nikotinu na funkce mozku u laboratorních zvířat jsou zatím pouze zlomkovité (viz Vesmír 78, 492, 1999/9). Například se zjistilo, že potkani, jimž byl podáván nikotin, vykazovali ve vodním bludišti lepší výsledky než potkani bez nikotinu. Ukázalo se, že některé oblasti mozku reagují na lokální aplikaci nikotinu, a zejména ty oblasti, jejichž funkce je spojována s učením a pamětí. Nikotin zvyšoval výlev neurotransmiteru glutamátu v čelním laloku mozkové kůry a zlepšoval pozornost i pracovní paměť pokusných potkanů.

Za důležité centrum paměti a učení je považován hipokampus. U kuřat nikotin urychluje synaptický přenos v hipokampu tím způsobem, že aktivuje podjednotku alfa7 nAChR. Ta je patrně příčinou toho, že nAChR v mozku mají (na rozdíl od nAChR ve svalech) vysokou propustnost pro ionty vápníku. Vtok iontů vápníku do synaptického zakončení vyvolá výlev neurotransmiteru, a tím urychlení přenosu informace. Zvýšení vtoku vápníku bylo po podání nikotinu pozorováno i v mozku potkanů. Také v lidském mozku byl nalezen v hipokampu kuřáků vyšší počet vazebných míst pro nikotin.

Nikotin může zvýšit pozornost a zlepšit proces ukládání informací i u lidí, jak prokázaly testy skupin kuřáků a nekuřáků, jimž byl nikotin aplikován ve formě náplastí nebo podkožních injekcí. Nikotin průkazně zvyšuje pracovní paměť, pozornost (zejména vizuální) a dlouhodobé vizuální vnímání. Výrazně snižuje počet omylů, zkracuje reakční dobu. Podání nikotinu zlepšilo uvedené schopnosti i u pacientů s Alzheimerovou nemocí, avšak neovlivnilo jejich dlouhodobou paměť.

Proč právě nikotin má v mozku připravené receptory?

Konečný efekt nikotinu z tabáku u jednotlivých osob je ovlivněn mnoha faktory. Na jedné straně statistiky ukazují, že mírné kouření může fungovat jako prevence některých nemocí, na druhé straně vyvolá mnohem více vážných nemocí. Co je příčinou nežádoucích vedlejších účinků kouření a v jaké podobě by se měl zdraví prospěšný nikotin z tabáku konzumovat? To je otázka pro velice rozsáhlý výzkum, který čeká na tabákové společnosti, neboť pouze ony ho mohou v celé šíři finančně zajistit. Také ony by měly cítit svůj podíl odpovědnosti za současnou civilizaci s rozšířenou závislostí na kouření.

Zkušeného farmakologa pochopitelně nepřekvapí zjištění, že jedna látka může být lékem i jedem. Biologie posledních 20 let nám přináší příklady toho, jak některé silně toxické látky (NO, CO) mají zároveň veliký význam pro regulaci funkcí a udržení zdraví lidského organizmu. V rozsáhlém výzkumu nAChR si dosud nikdo nepoložil otázku, proč právě nikotin má v mozku připravené receptory. Studie vývoje mozku ukazují, že podjednotky nAChR jsou připraveny již v 11. dni embryonálního vývoje (u potkanů) dlouho předtím, než se začnou tvořit v mozku synapse. Nikotin a nAChR mají zřejmě trofickou funkci. Neměli bychom proto aplikovat nikotin v podobě náplastí těhotným ženám? Neměli bychom dodávat nikotin do kojenecké výživy?

Výzkum nám ukazuje nesmírnou diverzitu a složitost nAChR v lidském mozku, ale i nesmírnou složitost procesů získávání a osvojování informací. Měl by varovat před neuváženými a ukvapenými závěry. Poznatky získané pomocí moderních technik molekulární biologie přinášejí biologům i lékařům víc otázek než odpovědí.

Literatura

Benowitz N. L.: Pharmacology of nicotine: Addiction and therapeutics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36, 597–613, 1996

Poznámky

1) Pozn. red.: Jen naivní člověk se domnívá, že tato varování jsou na krabičkách s cigaretami kvůli tomu, aby se nekouřilo. Tabákové firmy dobře vědí, že případná žaloba, že jejich výrobek poškodil zdraví konzumenta, nemá naději na úspěch, protože konzument si to zdraví poškozoval vědomě. Výjimkou je snad jen americké zákonodárství.

Nikotin je hlavním alkaloidem tabáku (Nicotiana tabacum) a jeho množství v listech se pohybuje od 1 do 7 % sušiny. Jak je zřejmé z jeho chemické struktury, jde o derivát pyridinu a pyrrolidinu. Čistý nikotin je bezbarvá nebo jen slabě nažloutlá kapalina s bodem varu 246 °C (při 230 mm Hg) a bodem tuhnutí –79 °C. Na vzduchu však rychle hnědne a vydává charakteristický tabákový zápach. Nikotin patří mezi velmi prudké jedy s rychlým průběhem otravy. Již dvě kapky nikotinu, tj. asi 6 až 8 mg, jsou schopny usmrtit psa do jedné až dvou minut. Smrtelná dávka pro člověka je asi 60 mg a smrt nastává po 40 až 60 minutách. Průměrná cigareta obsahuje 15 až 25 mg nikotinu, ale v cigaretovém kouři cigarety bez filtru se obsah nikotinu pohybuje od 1,2 do 2,4 mg a u cigarety s filtrem od 0,2 do 1,0 mg. Z tohoto množství je kuřákem absorbováno až 90 % nikotinu. U lidí i u zvířat dochází rychle k návyku na nikotin a vyvíjí se vůči němu značná tolerance.

Nikotinové acetylcholinové receptory

Nikotin působí v organizmu prostřednictvím nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR), které jsou zejména ve svalech, v mozku a v periferních vegetativních nervech. Fungují jako chemicky závislé iontové kanály, složené z pěti podjednotek, které v membráně vytvářejí vertikální pór, vyčnívající z plazmatické membrány ven i dovnitř. V nervosvalových ploténkách je nAChR složen ze dvou podjednotek α, podjednotky β, γ a δ. V pozdním embryonálním a časném postnatálním vývoji se objevuje podjednotka ε, která nahrazuje podjednotku γ. Přirozeným ligandem tohoto receptoru je acetylcholin, neuromediátor cholinergního nervového systému, ale váže se na něj i nikotin a způsobuje stejný efekt. O nikotinu proto hovoříme jako o agonistovi nAChR. Po navázání agonisty na vazebné místo nAChR se otevře kanál pro ionty sodíku a draslíku a vzniká tak elektrický potenciál.

Psychologické a fyziologické účinky kouření tabáku byly známy již dlouhou dobu, avšak nevědělo se, čím jsou způsobeny. Teprve nedávno se nAChR zjistily také v mozku a bylo prokázáno, že psychofarmakologické účinky tabáku jsou způsobeny přítomností nikotinu, který s nimi interaguje. Neuronální nAChR se skládají také z pěti podjednotek, avšak na jejich stavbě se podílejí pouze podjednotky α a β. Neuronální nAChR však není jednotnou strukturou, ale vytváří celou rodinu receptorů. Dosud bylo nalezeno 12 genů, které kódují různé izoformy podjednotek (α 2–9 a β 2–5). Různé podjednotky α mohou být exprimovány v kombinaci s různými podjednotkami β, a to v různých oblastech mozku rozdílně. Neuronální nAChR však také mohou být složeny pouze z jednotek α, takže v jejich složení se objevuje nesmírná diverzita, jejíž funkční význam zatím neznáme.

Bodové mutace v nAChR mohou výrazně ovlivnit jejich funkci například tak, že se receptor z kanálu pro kationty stane kanálem pro anionty. Takové bodové mutace se objevují spontánně i u lidí a jsou spojovány např. s vrozenou myastenií, tj. svalovou ochablostí, nebo s některými typy vrozené epilepsie. Nedávno bylo zjištěno, že návyk na nikotin je spojen s aktivací podjednotky β 2 v neuronech limbického systému.