Aktuální číslo:

Vomeroferiny – šance pro léčbu hypotalamických poruch

O šestém smyslu

| 5. 4. 1997

| Vesmír 76, 203, 1997/4

Systémy chemické komunikace mezi jedinci téhož druhu jsou zvláště intenzivně vyvinuty u hmyzu, ale s četnými příklady se setkáváme i v jiných živočišných třídách.

Chemickou komunikaci můžeme najít již u jednobuněčných organizmů, ale i u živočichů stojících ve vývojové řadě nejvýše. Její nejčastější úlohou je svést dohromady dva jedince schopné reprodukce nebo uvést do chodu jejich rozmnožovací funkce. Soutěží tak s jinými prostředky komunikace uvnitř druhu, jako je ptačí zpěv, žabí skřehotání, vrzání cvrčků, elektrické výboje některých ryb nebo třeba světlo světlušek. Zejména u hmyzu slouží chemické atraktanty jako neuvěřitelně silný signál. V extrémních zředěních dávají na vědomí, že někdy i ve vzdálenosti několika kilometrů se nachází zdroj signálu, ale navíc dokáží i v těchto mizivých koncentracích navigovat pohyb správným směrem pro sblížení obou jedinců. Proto se u hmyzu vyvinul systém biosyntézy většinou jednoduchých signálních chemických látek feromonů, jichž je známo víc než 300 a jejich působení se studovalo na více než 1 600 hmyzích druzích ve více než 90 rodech. Někdy je druhová specificita docílena jen jiným poměrem signálních chemických sloučenin.

Mnohem složitější je však systém k zachycení signálu: již transport feromonu k čichovým (olfaktorickým) čivým chloupkům tykadel má komplikovanou biochemii s účastí vazebných proteinů a enzymů a ještě složitější je systém přenosu signálu, který vyžaduje specifické receptory pro feromon a rychlý přenos na druhého posla přenosu informace, většinou inositoltrifosfát. Impulz z desítek až stovek smyslových buněk je zpracován a integrován s jinými vjemy v centrální nervové soustavě, vztažen k jiným informacím a vyslán k motorickým neuronům pro vyvolání odpovědi v chování jedince. Vábení na dálku, které bylo známou skutečností při páření hmyzu již v době, kdy se o feromonech nevědělo téměř nic, se ukázalo být funkčním mechanizmem i u řady vyšších obratlovců. Tak při řízení reprodukce u prasat se již před třiceti čtyřiceti lety uplatnila v agrotechnice syntetická analoga některých steroidů s dvojnou vazbou v poloze 16, která jsou sviněmi vnímána jako silné sexuální atraktanty a ulehčují jejich receptivitu (pohotovost k páření) při umělé inseminaci, protože působí na samice v říji stejně, jako přítomnost kance. Tyto látky jsou obsaženy také v lanýžích a to je příčinou, proč jsou prasnice užívány k vyhledávání plodnic těchto pod zemí rostoucích kulinářských hub: samice je čichově vnímají jako by to byli kanci. Feromony kanců jsou nepříjemně páchnoucí látky, podobně jako některé jiné feromony, ale ne všechny tyto signální chemikálie se vyznačují nápadným působením na čichové orgány. Zdá se, že jimi ani v případě aromatických látek jako feromony vnímány nejsou. U obratlovců se totiž pro percepci feromonů vytvořil zvláštní smyslový orgán.

V nosní dutině obratlovců, přesněji v blízkosti báze nosní přepážky, se vyskytuje shluk buněk, který dostal název Jacobsonův orgán, vomeronazální orgán, (organon vomeronasale Jacobsoni – viz obr.obrázek). Jeho fyziologická úloha byla dlouho hádankou, i když v poslední době se již předpokládalo, že bude mít funkci smyslového orgánu, který zachycuje z vnějšího prostředí signály feromonů. Toto podezření se nyní potvrzuje. Obecným úkolem feromonové signalizace mezi jedinci je především ovlivnění reprodukčních funkcí. Signál se přenáší nervovými spoji do předního mozku.

Jacobsonův orgán je dobře vyvinut u primitivních obratlovců. U plazů ústí do ústní dutiny, protože tito živočichové nemají ještě úplně vyvinuto patro. Hadi čichají pomocí pohybů jazyka, jimiž vnášejí do ústní dutiny vzorky okolního vzduchu. Vlhkost sliznice převádí plynné pachy na vodní roztoky a ty pak organon vomeronasale analyzuje. U některých savců vomeronazální orgán komunikuje s ústní dutinou vývodem (ductus nasopalatinus). Ten slouží zřejmě k smyslovému zkoumání potravy, která se dostala do úst. Snímání akčních potenciálů ukázalo, že odpovědi jeho senzorických buněk a buněk v čichové části nosní sliznice jsou stejné až na to, že paleta vnímaných kvalit je u vomeronazálního orgánu užší.

Z útvaru jde vzhůru čistě senzorický nerv (s nemyelinizovanými dostředivými vlákny), nervus terminalis. Smyslové buňky v orgánu jsou primární smyslové buňky, které mají svůj vlastní výběžek ve formě axonu. Tyto buňky lze považovat stejně tak za nervové buňky s kontaktem se zevním prostředím jako za specializované buňky, které vedou počitky samostatnými vlastními výběžky a teprve dále od buňky je synapsí (zápojem) předávají dendritům pravých nervových buněk. Ve svém průběhu má nerv gangliové buňky, u nichž končí výběžky buněk Jacobsonova orgánu, a dále jdoucí vlákna jsou již normální neurony. (U člověka bylo dokonce popsáno maličké ganglion). Nervus terminalis směřuje po průchodu stropem nosní dutiny do vývojově velmi starých mozkových struktur patřících k čichovému mozku. V tomto smyslu lze skutečně na vomeronazální orgán pohlížet jako „na periskop, kterým diencefalon monitoruje exogenní hormony“.

U člověka se uvádělo, že vomeronazální orgán, který je zřetelně vyvinut ve fetálním stadiu, v dospělosti zakrňuje, ale nadále existuje nervus terminalis. Ten začíná mezi buňkami nosní sliznice při spodině nosní dutiny mimo čichovou oblast, v prostoru, ve kterém proudí vzduch i při lehkém povrchním dýchání.

Dříve uvádělo, že výskyt orgánu je u dospělých osob ojedinělý, ale to bylo zpochybněno nedávnými studiemi. Přesnější studie pracující s dokonalejším imunochemickým identifikováním smyslových buněk ukazují, že organon je možno prokázat i u většiny dospělých osob. Existence vomeronazálního orgánu u dospělých byla zjištěna téměř u všech vyšetřených při zkoumání více než 1 500 jedinců, ať již biopsií při nosním vyšetření nebo z materiálů při plastických operacích nosu. Studie na různých obratlovcích prokázaly, že je smyslovým orgánem adaptovaným na detekci feromonů, jednoduchých chemických látek přenášejících signál mezi jedinci téhož druhu a schopných ovlivňovat zejména reprodukční děje na podkladě tohoto signálu. Zjistilo se (pomocí markeru neuronální aktivity exprese onkogenu c-fos), že u sledovaných živočichů expozice feromonům aktivuje čichový, olfaktorický systém a vede k pulzním výlevům hypotalamového peptidového hormonu gonadoliberinu (z neuronů preoptických jader hypotalamu). Gonadoliberin stimuluje hypofýzu, ovlivňuje sexuální chování a sekreci sexuálních hormonů gonád, testosteronu a progesteronu.

Souvislost s olfaktorickým systémem a reprodučními funkcemi je známa u člověka i z onemocnění označovaného jako Kallmannův syndrom. Muži, postižení touto poruchou, trpí tzv. hypogonadotropním hypogonadizmem a anosmií (neschopností vnímat některé pachy). Onemocnění je způsobeno genetickou poruchou, při které vázne migrace buněk z původního vomeronazálního orgánu do bazálního předního mozku. U člověka je také feromonům přičítána analogie tzv. Whittenova efektu u myší, u nichž je skupinově synchronizován estrus (říje), nebo jevu, kdy u žen žijících v těsnějších kolektivech, jako např. v internátech, dochází k synchronizaci menstruace.

V poslední době skupina vědců v USA vyzkoušela více než 100 látek, které podávala zvláštním aplikátorem přímo do vomeronazálního orgánu. Tyto látky nejenže byly již patentovány (EROX Co., Menlo Park, Kalifornie), ale některé z nich pro lékařské využití prošly již i složitým schvalovacím procesem, který je v USA zvláště náročný. Některé z těchto vomeroferinů měly efekt specificky jen u jednoho nebo druhého pohlaví, účinkovaly při extrémně nízkých koncentracích v rozmezí 10^–9– 10^–15 mol/l a byly jimi ovlivněny různé autonomní funkce, do jejichž řízení je zapojen hypotalamus. Tak bylo po podání některých vomeroferinů zjištěno zpomalení srdeční akce a dechu, vzestup tělesné teploty, vzrůst elektrické vodivosti kůže (konduktance) nebo zvýšení alfa-rytmu mozkových vln na elektroencefalogramu. Některé vomeroferiny výrazně působí na sekreci hypofyzárních gonadotrofinů (luteinizačního hormonu LH a folikuly stimulujícího hormonu FSH). O jednom z nich (u kterého výjimečně není struktura dosud tajena), pregna-4,20-dien-3,6-dionu (PDD) – derivátu progesteronu – bylo prokázáno, že snižuje frekvenci a intenzitu výlevů gonadotropinů u mužů, ale nikoli u žen. Látka působí při aplikaci do vomeronazálního orgánu, nikoli však na epitel čichového ústrojí nebo na nosní respirační sliznici. Protože důsledky tohoto působení se projeví až na úrovni reprodukčních funkcí, lze mluvit o vomeronazálně – hypotalamicko – hypofyzárně – gonadální ose.

Protože hypotalamus kontroluje takové základní funkce, jako jsou hněv, strach, úzkost, agresivita, tepová frekvence a krevní tlak, tělesná teplota, metabolizmus cukrů a tuků, hospodaření vodou a minerály, chuť k jídlu, pocit hladu, sexuální motivace a hormonální systém, lze – s určitým optimizmem a očekáváním – v možnosti působit na hypotalmus prostřednictvím vomeroferinů vidět potenciálního pomocníka pro zásah v oblasti, která našim pokusům o farmakologické ovlivnění zatím do značné míry unikala.

Literatura

LITERATURA
1. Berliner D. L., Monti-Bloch L., Jennings-White C., Diaz-Sanchez V.: The Functionality of The Human Vomeronasal Organ (VNO): Evidence for Steroid Receptors. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Vol 58. No 3, 1996
2. Berliner D. L., Jennings-White C., Lavker R. M.: The Human Skin: Fragrances and Pheromons. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Vol. 39. No 4B, 1991
3. Moran D.T., Monti-Bloch L., Stensaas L.J., Berliner D.L.: Structure and Function of The Human Vomeronasal Organ. In: Handbook of Olfaction and Gustation (Edited by Richard L. Doty). Marcel Dekker Inc., New York (1995), Ch. 36
4. Wysocki Ch. J.: Neurobehavioral Evidence for the Involvement of the Vomeronasal System in Mammalian Reproduction. Neuroscience & Biobehavioral Reviwes, Vol. 3., 1979
5. Veselovský Z.: Chováme se jako zvířata?, Panorama, Praha 1992

Obrázky

PROČ VYPLAZUJÍ PLAZI JAZYK

Rozeklaný hadí jazyk byl po dlouhý čas součástí mnoha představ a pověr v řadě kulturně i nábožensky rozmanitých oblastí světa. Navzdory tomu však jeho skutečná funkce zůstávala po dlouhá tisíciletí nepoznána. Aristoteles na základě zkušeností s vlastním jazykem odvodil, že hadům přináší dvojnásobná chuťová potěšení. Další, poněkud méně romantické vysvětlení nabídl až v 17. století Hodierna, který se domníval, že rozeklaný jazyk slouží k odstraňování špíny z nosu, která se tam dostává, protože plazi žijí na zemi nebo přímo v zemi. Třetí teorie mluvila o tom, že hadi s báječnou mrštností chytají mouchy do škvíry mezi oběma výběžky jazyka.

Ze všech představ, které si lidé o funkci rozeklaného hadího jazyka udělali, byl nejblíže pravdě Aristoteles. Dnes víme, že rozeklaný jazyk má svůj význam při chemorecepci, i když nejde ani tak o orgán chuti. Jazyk je u plazů jakousi prodlouženou rukou Jakobsonova neboli vomeronazálního orgánu. V typickém případě bývá (plazem) vypláznut, lehce se komíhá jakoby prozkoumával terén , někdy se dotýká i předmětů ve svém okolí a nakonec je opět vtažen do ústní dutiny. Patro u plazů komunikuje s nosní dutinou. Molekuly, které se ve vnějším prostředí zachytí na jazyku, jsou dále předávány na sliznice vomeronazálního orgánu. Pro většinu plazů (zejména hadů) je to hlavní a nejdůležitější způsob chemorecepce, vnímání okolí na základě přímé detekce chemických látek.

Ještě počátkem tohoto století se však odborný svět domníval, že jazyk plazů je hmatovým orgánem. Teprve některé práce z 20. a 30. let ukázaly na chemorecepční funkce. I. Broman se v roce 1920 domníval, že k přenosu molekul slouží přímo špičky jazyka, které se zasouvají do otvorů v horním patře. Později se však ukázalo, že jazyk spíše předává očichávané látky párovým výběžkům ve spodní části ústní dutiny, které teprve komunikují s vomeronazálním orgánem. Původní Bromanovu hypotézu popírá i skutečnost, že Jacobsonův orgán používají téměř všichni šupinatí plazi, avšak mnoho z nich nemá rozdvojený jazyk.

K čemu tedy vlastně slouží ona dlouhá vidlice na konci jazyka, když lze příslušné molekuly do úst dopravit i jazykem docela obyčejným? Otázka o to naléhavější, že rozeklaný jazyk vznikl pravděpodobně ve dvou, či dokonce ve čtyřech evolučních liniích nezávisle na sobě. Bude mít tedy pro své nositele zřejmě nějaký význam.

Když G. S. Fraenkel a D. L. Gunn studovali pohyby živočichů, rozčlenili je do mnoha typů souhrnně označovaných taxe a kineze. Pro přímý pohyb k určitému stimulu navrhli označení klinotaxe a tropotaxe. Oba dva vyžadují opakovanou nebo kontinuální stimulaci smyslových orgánů, která vede živočicha ke zdroji (nebo od zdroje) stimulů. Klinotaxe je založena na porovnání intenzity nebo kvality stimulu na dvou různých místech v různém čase, zatímco tropotaxe zahrnuje porovnání stimulů na dvou místech těla najednou. Klinotaxe je pro chemorecepci běžná. Tropotaxe je teoreticky možná, ale vyžaduje dostatečně silný chemický gradient; takový, aby stimulace na různých částech těla měly odlišitelnou intenzitu.

Pro hady a ještěry, kteří využívají tropotaxi, je důležitá schopnost vnímat v jednom okamžiku odlišnou chemickou kvalitu na dvou různých místech. A k tomu se právě výborně hodí jazyk s dvěma konci. Čím jsou oba konce delší, tím může být vzdálenost mezi prozkoumávanými body větší a tím je chemorecepce de facto citlivější. U některých druhů (např. z čeledí Varanidae, Teidae či některých hadů) může být vzdálenost mezi oběma konci jazyka větší, než je šířka hlavy.

Na zpomalených filmových záběrech se detailně studoval pohyb jazyka varanů (Varanus salvator) i některých dalších ještěrů. Ukázalo se, že při vypláznutí jsou oba konce varaního jazyka blízko u sebe. Později, když varan osahává terén, široce roztáhne oba konce od sebe. Při zatažení jazyka zpět do ústní dutiny se sice konce k sobě opět přiblíží, ale nikdy se nedotýkají. Takový způsob chemorecepce totiž vyžaduje, aby se informace z každé špičky jazyka vyhodnocovala odděleně. Ačkoliv je mechanizmus přenosu signálu k vlastnímu smyslovému epitelu stále ještě poněkud kontroverzní, zdá se, že jsou plazi skutečně schopni udržet informaci odděleně.

Z uvedených skutečností lze tedy učinit následující závěr. Rozeklaný jazyk zjemňuje detekční schopnosti plazů a zdokonaluje jejich schopnost sledovat feromonovou nebo jakoukoli pachovou stopu.

S trochou nadsázky by bylo možné označit funkci rozeklaného jazyka jako prostorový čich a porovnat jej např. s binokulárním viděním, které nám (a dalším živočichům) umožňuje vnímat prostorové vztahy prohlížených objektů. Na obdobném principu pracuje i náš sluch. Díky tomu, že máme dvě uši, dokážeme docela dobře rozpoznávat, odkud (z jakého směru) k nám zvuky přícházejí. Odpovídá tomu i zjištěné uspořádání nervových center.

Informace získané vomeronazálním orgánem jsou předávány mozkovým jádrům (nucleus sphericus). Přitom z každé poloviny párového orgánu jdou do jádra na příslušné straně a odtud teprve do jádra protilehlého. Přímý vstup způsobuje excitaci (zesílení), vstup přes protilehlé jádro naopak inhibici (utlumení). To je základem dalšího zpracování signálu mozkem. Podobné uspořádání je známé u sluchu a bylo studováno např. u některých ptáků.

Zajímavým způsobem podporují teorii spojení chemorecepce a tropotaxe u plazů i některé ekologické charakteristiky. Druhy, které mají dlouhý, hluboce rozeklaný jazyk, jsou v převážné většině stopaři, kteří svou kořist aktivně vyhledávají, v terénu jsou velmi pohybliví a překonávají často značné vzdálenosti. Naopak druhy, jejichž životní strategií je spíše skryté číhání na kořist, rozeklané jazyky nemají, nebo jsou obě špičky jazyka jen drobné a krátké. Zdá se tedy, že vidlicovitý jazyk zvyšuje schopnost některých plazů sledovat pachovou stopu kořisti. (Podle Science 263, 1573, 1994)

Pavel Hošek

CHEMICKÁ KOMUNIKACE V RÁMCÍ TÉHOŽ DRUHU ANEB JACOBSONŮV ORGÁN U ČLOVĚKA

Vomeronazální orgán není součástí klasického čichového systému, v němž čich zprostředkují čichové buňky čichový epitel na stropu nosní dutiny a na horní části nosní přepážky. Odtud pak jde spojení do mozku jinými nervovými vlákny, než jsou nervy z vomeronazálního orgánu. Na základě dnešních vědomostí, opřených o řadu pokusů na dobrovolnících, se zdá, že signály přijímané z vomeronazálního orgánu (alespoň jejich převážná část) nejsou člověkem prožívány jako vůně nebo zápach. Vomeronazální orgán a jeho dráhy a centra tedy tvoří smyslový systém, který pracuje nezávisle na uvědomování si jeho činnosti.

Ze zoologie savců je známé typické chování, kdy samec vomeronazálním orgánem zjišťuje říjnost samice. Je to tzv. flémování u kopytníků, projevující se zvláštní obličejovou grimasou s otevřenou tlamou a ohrnutým horním pyskem. Rovněž sem patří čichací zívání turovitých, kdy samice olizuje plodovou vodu a čerstvě narozené mládě. Chemická signalizace je jedním z vývojově nejstarších způsobů komunikace v živočišné říši. Děje se pomocí tzv. feromonů, exogenních hormonů, vysílaných do zevního prostředí. Takzvané sexuální atraktanty patří mezi feromony. (Např. někteří motýli se navzájem přivábí i na vzdálenost několika kilometrů.)

U člověka se předpokládá dvojí zdroj feromonů. Jednak je to pokožka jako taková, jednak různé kožní žlázy. David Berliner, americký profesor anatomie, je předním výzkumníkem v této oblasti. Dokazuje, že feromony jsou syntetizovány spodní, živou germinativní vrstvou lidské pokožky. Její buňky, které obsahují feromony, se pak zvolna mění na zrohovatělé, odumřelé, postupně se odlupující buňky povrchové vrstvy pokožky, tzv. stratum desquamans. Odhaduje se, že na jednom čtverečním centimetru se v průměru odloučí asi jeden tisíc zrohovatělých buněk za hodinu. Tímto odlupováním (deskvamací) se pak feromony dostávají do ovzduší ve formě mraku nepatrných pevných částic.

Druhým zdrojem feromonů jsou různé kožní žlázy. Z nich jsou v tomto směru známé zejména tzv. apokrinní: aromatické potní žlázy v podpaží, v oblasti genitálu, v nosním vchodu, na očních víčkách aj. Chemické složení výměšků těchto žláz (a tím i jejich pachová kvalita) je ovlivňováno bakteriemi přítomnými na kůži a sliznicích. To vše je závislé na měnící se hladině různých hormonů v lidském organizmu, a také na úrovni osobní hygieny.

Produkty aromatických potních žláz a jejich efekty sexuální i nesexuální jsou ovšem dobře známé a jsou registrovány klasickým, normálním čichovým systémem. Tyto žlázy také fungují nárazově, (při strachu, v úzkosti, při sexuálním vzrušení) a jejich signály jsou velice silné. Takovýto nárazový efekt je odlišný od efektu dlouhodobého, který je spíše zrcadlem tělesné čistoty.

Dle D. Berlinera ale i některé feromony mohou mít vůni. V takovém případě jsou registrovány jak vomeronazálním orgánem, tak normálním čichovým systémem. Pro lidské feromony a jejich syntetické ekvivalenty byl zvolen termín vomeroferiny. Byly zkoušeny na dobrovolnících obého pohlaví. Syntetický vomeroferin PDD (pregna-4, 20-diene, 3,6-dione) byl aplikován mikrokanylami, v přesně odměřených kvantech a různých časových odstupech, přímo do vomeronazálního orgánu. Nezávisle na tom, v jinou dobu, byla tatáž kvanta aplikována také na klasický čichový epitel, a rovněž na normální nosní sliznici. Přitom byly snímány elektrovomerogram, elektroolfaktogram, elektrogram normální nosní sliznice a řada jiných tělesných hodnot. Pouze elektrovomerogram ukázal výraznou depolarizaci epitelu, a to jen u mužů.

Rovněž pouze u mužů byla prokazatelně ovlivněna krevní hladina dvou hypofyzárních hormonů, tzv. gonadotropinů. Byl to luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH). Hladina těchto dvou hormonů opětně poklesávala po aplikacích syntetického vomeroferinu PDD. Žádné signifikantní změny nenastaly u žen. Též došlo k ovlivnění vegetativních autonomních tělesných funkcí. Nastalo snížení dechové frekvence, zrychlení srdečního rytmu a zvýšení kožní vodivosti. Tyto výsledky potvrzují existenci neuroendokrinního reflexu, vyvolaného příslušnou stimulací VNO.

Zjistilo se také, že některé extrakty z mužské pokožky navozují příjemné pocity u žen, a naopak. D. Berliner sám na sobě shledal a jeho okolí to potvrdilo že po práci s některými extrakty lidské pokožky byl nápadně klidný.

V současné době se pracuje na výrobě léků obsahujících lidské feromony či jejich syntetické ekvivalenty. Od těchto léků se očekává, že budou schopny ovlivnit různé stránky lidského duševního života a duševních poruch. Též se sleduje účinek parfémů s lidskými feromony na lidské sexuální vzrušení.

Dosavadní takzvané eroticky stimulující parfémy obsahují přirozené nebo syntetické feromony zvířecí (pižmo, castoreum, cibetone aj.). U člověka ovšem nemohou mít pravý sexuálně povzbuzující účinek, protože to nejsou feromony druhově specifické, tedy lidské. Jejich efekt je jen nepřímý, závislý na příjemné vůni, reklamě a sugestibilitě kupujícího.

George O. Krizek

OBORY A KLÍČOVÁ SLOVA: Medicína