Průlinčitý mozek

Psychická činnost závisí na spolupráci miliard mozkových nervových buněk (neuronů). Dlouho se soudilo, že se neurony mezi sebou dorozumívají elektrickými impulzy – vysílají je i přijímají, podobně jako telefonní síť. Elektrofyziologické metody byly a dosud jsou významnou cestou k poznání biologické podstaty psychických jevů. Pravděpodobně nejdokonalejší představu o elektrických dějích zajišťujících psychické funkce vytvořil před půl stoletím fyziolog Vilém Laufberger. ¹⁾ Později se však ukázalo, že šíření elektrických potenciálů nervovými dráhami provázejí chemické změny. Bylo známo, že na duševní stav působí řada látek, např. kofein, nikotin, alkohol, psychofarmaka, a při výzkumu těchto účinků se zjistilo, že psychiku vlastně reguluje nevelký počet neurotransmiterů – chemických látek přenášejících nervové vzruchy (podrobněji viz Vesmír 75, 150, 1996/3).

Nejprve se zkoumal mechanizmus účinku psychofarmak, jejichž působení bylo už prokázáno. Jestliže například účinek antidepresiv souvisí se zvýšením koncentrace jednoho z neurotransmiterů (serotoninu), je deprese nejspíš způsobena jeho nedostatkem. Blokují-li léky užitečné v léčbě bludů, halucinací a psychotického neklidu receptory pro jiný neurotransmiter (dopamin), jsou tyto příznaky pravděpodobně způsobeny zvýšenou aktivitou mozkových struktur regulovaných dopaminem. Řadu úzkostných poruch můžeme léčit látkami usnadňujícími působení γ-aminomáselné kyseliny. Léky zvyšující koncentraci acetylcholinu v mozku zase mohou dočasně zastavit rozvoj demence při Alzheimerově nemoci, γ-aminomáselná kyselina tedy reguluje úzkost a acetylcholin kognitivní funkce.

Vazebný „klíč v zámku“

Neurotransmitery působí na své receptory v nervových synapsích (zápojích), kde se vlákna jednoho neuronu setkávají s vlákny jiného neuronu – po uvolnění z konce vlákna vysílajícího neuronu obsazují vazebná místa receptorů zakončení přijímajícího neuronu. Do vazebného místa zapadají jako klíč do zámku. Půl století byla existence receptorů pouhou hypotézou, kterou teprve v padesátých letech tohoto století potvrdila elektronová mikroskopie. Nervové synapse skutečně existují, dají se i vyfotografovat. Dnes se můžeme dívat na obsazování receptorů v mozku živého člověka. Umožňuje to jednak pozitronová emisní tomografie, jednak nukleární magnetická spektroskopie. Na počítačích lze modelovat molekulární strukturu látek při vazbě na receptor a navrhovat molekuly, které by do „zámku“ zapadly co nejlépe.

Tak se potvrdilo mínění neurobiologa Santiaga Ramóna y Cajala, který počátkem tohoto století prohlásil, že mozek je složen z jednotlivých neuronů, jež spolu komunikují na přesně vymezených místech. Vazba ligandu (neurotransmiteru, hormonu, léku či antigenu) na příslušný receptor je dnes nejlépe prozkoumanou cestou regulace životních dějů. Tímto způsobem ovlivňují své cílové tkáně molekuly hormonů, podobně se váže i protilátka na antigen.

Informační „neurotransmiterová polévka“ v mozku

V poslední době se zjistilo, že neurony spolu nemusí komunikovat jen synaptickým přenosem, dovedou to i jinak. Mozek je daleko „děravější“, než si lidé představovali. Dvacet procent jeho objemu není tvořeno neurony, ale jakousi „neurotransmiterovou polévkou“. A neurotransmitery při komunikaci slouží neuronům (viz Vesmír 74, 65, 1995/2 a Vesmír 76, 549, 1997/10). K. Fuxe a L. Agnati z Univerzity ve Stockholmu takové komunikaci říkají (ne zcela šťastně) objemová transmise, tedy extrasynaptický přenos informací (přenos mimo synapse). Na rozdíl od soukromé konverzace mezi jednotlivými neurony ji lze přirovnat k rozhlasovému vysílání. Existencí přenosu informací mimo synapse se vysvětluje, proč mohou mezi sebou komunikovat neurony, které nejsou synapsemi spojeny. Fuxe a Agnati to přesvědčivě ukázali na účincích neurotransmiteru zvaného neuropeptid Y, který se uvolňuje ve vzdálenosti několika milimetrů od svých receptorů (tedy milionkrát dál než v synaptické štěrbině). Neuropeptid Y má četné psychotropní účinky: zlepšuje chuť k jídlu, tlumí úzkost, omezuje touhu po alkoholu. Jeho receptory jsou po mozku tak roztroušeny, že ani nemohou tvořit síť propojenou synapsemi.

Nálezů receptorů pro serotonin a dopamin na jiných místech než v synapsích přibývá. Mimosynaptický přenos je charakteristický pro chemicky jednoduché plyny, zejména oxidy uhlíku CO a dusíku NO (druhý z nich zprostředkovává například účinek Viagry). Plynné skupenství tyto neurotransmitery pro mimosynaptický přenos přímo předurčuje. Kromě cestování mimobuněčnými prostory mohou plyny snadno prostupovat i buněčnými membránami.

S výjimkou přenosu oxidů uhlíku a dusíku závisí rychlost mimosynaptického předávání zpráv na velikosti prostoru mezi buňkami. Tyto mezery a rychlost pronikání mimobuněčnými prostory mozku měří Charles Nicholson z Newyorské univerzity a Eva Syková v Ústavu experimentální medicíny v Praze. ²⁾ Odhadují, že molekuly neurotransmiteru putují mozkem přibližně dvaapůlkrát pomaleji než vodou. Znamená to rychlost asi 3 milimetry za hodinu, což je nesrovnatelně pomalejší než předávání zpráv synaptickým přenosem. Přesto to může být užitečné, je-li informace určena větším oblastem mozku. Rychlost takového putování přirozeně závisí na velikosti prostoru, jímž neurotransmitery takto mohou cestovat. Tento prostor je například u novorozeného potkana relativně dvakrát větší než u dospělého. ³⁾

Plavba mozkomíšním mokem

Signální molekuly se nemusí vždy pomalu prodírat úzkými mezerami mezi buňkami. Mohou poměrně rychle cestovat v mozkomíšním moku, který obíhá z mozkových komor k bazálním částem mozku a odtud do prostoru mezi lebeční kostí a povrchem mozku. Omývá tam rýhami bohatě zvrásněnou krajinu šedé kůry, tedy onu část mozku, která je pro lidskou psychiku nejdůležitější. Neurotransmiter uvolněný do mozkomíšního moku se veze po proudu a v průběhu několika minut doputuje na místo, kde je ho zapotřebí.

Pro zastánce synaptického přenosu jako jediného informačního systému není mimosynaptický přenos ničím jiným než zdrojem informačního šumu. Na druhé straně některé jevy nelze vysvětlit pouhým synaptickým přenosem. Tak například v experimentálním modelu Parkinsonovy nemoci, kde je část dopaminových neuronů zbavena aktivity, vyrábějí zbylé aktivní neurony zvýšené množství dopaminu a vyrovnávají tak deficit. Jenže toto zvýšené množství dopaminu přece nemůže při cestě k cílovým receptorům cestovat přes synapse vyřazených buněk! Přenos tedy musí probíhat mimosynapticky.

Mimosynaptickým přenosem lze vysvětlit i zlepšení příznaků Parkinsonovy nemoci po transplantaci malého počtu zdravých dopaminergních buněk do mozku nemocného.

Serotonin je neurotransmiter, který (zjednodušeně řečeno) chrání před depresí a zajišťuje dobrou pohodu. Uvolňuje se z buněk, jakmile se člověk napije alkoholu, a bývá proto příčinou alkoholové „špičky“. ⁴⁾ Serotonin je syntetizován v mozku z aminokyseliny tryptofanu. Nadměrný přísun tryptofanu (například v čokoládě), který sám o sobě nemá účinky neurotransmiteru, vede k zvýšení počtu neuronů syntetizujících serotonin. Tím se zvýší uvolňování serotoninu do mimobuněčného prostoru (mimo synapsi).

Neurotransmitery v mimobuněčném prostoru

Synaptická štěrbina není hermeticky uzavřený prostor, z nějž by uvolněný neurotransmiter nemohl uniknout jinak než vazbou na receptor. Určitá část molekul neurotransmiterů uniká ze synapsí do mimobuněčného prostoru, kde pak jsou k dispozici pro mimosynaptický přenos.

V poslední době byly objeveny neurotransmitery zajišťující spánek (prostaglandin D2) i bdělost (prostaglandin E2). Enzym produkující prostaglandin D2 nepochází z neuronů a k svým cílům se dostává mimobuněčnou difuzí. ⁵⁾ Střídání bdělého stavu a spánku jsou děje, které se týkají téměř všech mozkových neuronů. Není myslitelné, že by to bylo zajišťováno synaptickým přenosem – přenos musí probíhat mimo synapse. (Zvlášť v tomto případě jej lze přirovnat k pokynu vysílanému rozhlasem na rozdíl od informací předávaných mezi jednotlivými účastníky telefonicky.)

Neurotransmitery pomalu pronikající mozkem mimo synapse vylaďují neurony spíš dlouhodobě. Regulují úroveň aktivity, a nikoli samotnou specifickou aktivitu. Teď je potřeba najít uplatnění nových poznatků v psychofarmakologii. Zásah těchto léků do hospodaření s neurotransmitery a do změn stavu receptorů se tedy nebude omezovat jen na děje v synaptické štěrbině, jak jsme si to doposud představovali. Platí to i pro děje „za receptorem“ v axonu (plazmatickém výběžku) nervového vlákna a na těle neuronu přijímajícího zprávu prostřednictvím druhých a třetích poslů. Molekula neurotransmiteru uvolněného do synaptické štěrbiny je prvním poslem, látky aktivované jeho vazbou na receptor, například cyklický adenosinmonofosfát, druhým poslem. Tito poslové energeticky zabezpečují šíření nervového vzruchu axonem.

Bombardování vzruchy posléze probudí třetí posly, časné geny a expresi dalších genů, které syntetizují látky potřebné pro splnění poselství doručeného přes synapsi.

Pozdní nástup léčebného efektu

Psychofarmakologie dosud hledá vysvětlení, proč se terapeutický efekt projeví až tak dlouho poté, kdy se začnou podávat antidepresiva. Někdy to trvá i tři týdny, přestože koncentrace serotoninu v synaptické štěrbině pětinásobně vzroste již pár minut po vpravení antidepresiva do organizmu. Jedno z možných vysvětlení lze hledat v mimosynaptickém přenosu, konkrétně v pomalém cestování neurotransmiterů úzkými skulinami mezi mozkovými buňkami. ⁶⁾

Může to být i trochu složitější. Na nedostatek serotoninu (při depresi) reaguje organizmus zvýšením citlivosti, afinity a počtu receptorů, čímž chce zabránit poruše synaptického přenosu nervového vzruchu. Vazebná místa receptorů zvyšují svou hustotu, citlivost i schopnost přitahovat molekuly neurotransmiterů. Za normálních okolností se do synaptické štěrbiny uvolní mnohem více molekul neurotransmiteru, než je třeba k obsazení vazebných míst na neuronu potřebných k průchodu vzruchu přes synapsi. Zbytek (80 % množství uvolněného neurotransmiteru) je vychytáno zpět do synaptického zakončení. Většina antidepresiv toto zpětné vychytávání zabrzdí, takže koncentrace neurotransmiteru v synaptické štěrbině nebývale vzroste. Po nějaký čas zcitlivělé receptory stačí toto vysoké množství vázat, ale když koncentrace neurotransmiteru vzroste asi na pětinásobek, citlivost receptorů klesne.

Antidepresivum se podává dlouhodobě a molekul neurotransmiteru neubývá, stále jich je pětkrát víc, než je k přenosu vzruchu potřeba. Všechny molekuly neurotransmiteru nemohou být vázány na prořidlá vazebná místa receptorů, unikají tedy mimo synapsi do mimobuněčného prostoru. Obohacují onu polévku neurotransmiterů, v níž plave mozek, a k dalším nervovým buňkám se dostávají jinak než synaptickým přenosem. Lze si představit, že průběh celého procesu odpovídá době, za kterou se projeví účinek antidepresiv.

Také blokáda vazebných míst pro dopamin způsobená antipsychotiky může vést k úniku dopaminu do mimobuněčného prostoru a přispívat tak k mimosynaptickému přenosu dopaminu do míst, která nejsou na dopaminové nervové dráze vymezena jejími milníky, synapsemi. To může mít význam pro léčbu řady příznaků schizofrenie.

Něco podobného lze očekávat i při zvýšení koncentrace acetylcholinu po útlumu acetylcholinesterázy kognitivy, tedy léky účinnými při Alzheimerově nemoci. Prořidlé postsynaptické acetylcholinové receptory nemusí být schopny zvýšené množství acetylcholinu vázat, a jeho molekuly mohou tedy pronikat mimobuněčnými prostory k dalším buňkám.

V každém případě je existence mimosynaptického přenosu výzvou k hledání a k syntéze látek, které by jej ovlivňovaly tak, jak potřebujeme. Mimo nervové buňky (tedy mimo synapse) totiž možná pronikají mozkovou tkání i léky.

Mozek jako „žláza s vnitřní sekrecí“

Konečně se vyřešil spor z počátku 20. století. Italský anatom Camillo Golgi pokládal mozek za spojitý systém, v němž impulzy cestují na dlouhou vzdálenost. Jeho názor se zdál být vyvrácen objevem synaptického přenosu, jehož monopol obhajoval Santiago Ramón y Cajal. Dnes lze říci, že oba měli svůj díl pravdy.

Znovu se ukazuje, že v zásadě není velký rozdíl mezi nervovými a hormonálními regulacemi. Mozek lze pokládat za žlázu s vnitřní sekrecí, která si své hormony produkuje sama. Pro rychlé procesy zajišťující jednotlivé funkce užívá synaptický přenos, kdežto pro celkové nastavení úrovně aktivity mimosynaptický. A mimosynaptický přenos je dost podobný způsobu, jímž se k svým cílům dostávají hormony. Rozdíl je jen v tom, že hormony se dopravují cévami v krevním proudu, kdežto neurotransmitery plují mozkem v mozkomíšním moku.