Jak naučit imunitní systém rozeznat nádor

Odhadem každý třetí člověk v ČR během života onemocní rakovinou a každý čtvrtý člověk v ČR na ni zemře. V roce 2030 bude nádorové onemocnění nejčastější příčinou úmrtí v Česku. Navzdory výraznému pokroku v léčbě zůstává mnoho nevyřešeno, pozornost se ale stále více soustřeďuje na možnost využití vlastního imunitního systému pacientů.

V léčbě nádorů se v posledním desetiletí začaly používat inhibitory kontrolních bodů (checkpoint inhibitors), za což byla v roce 2018 udělena Nobelova cena Jamesi P. Allisonovi a Tasukuovi Honžóovi. Jde o monoklonální protilátky s imunomodulačním účinkem. Mechanismus účinku inhibitorů bývá přirovnáván k uvolnění brzd u auta, v tomto případě zpětnovazebných brzd imunitního systému. Existuje ale nebezpečí, že odbrzděný imunitní systém může vyvolat autoimunitní onemocnění. Tato strategie také může fungovat jedině tehdy, když imunitní systém primárně odpoví – a právě tato odpověď odstraněním brzd zesílí. V duchu uvedené analogie lze říci, že auto stojící na rovině se po odbrzdění samo nerozjede. Podobně imunoterapie pomocí checkpoint inhibitorů funguje jen tehdy, pokud je imunitní odpověď už nastartovaná a brzdy pouze zpomalovaly její účinnost.

Napodobit přírodní proces

V naší laboratoři, spadající pod katedru medicínské biologie Přírodovědecké fakulty Jihočeské univerzity, jsme se rozhodli zvolit jiný přístup. Místo uvolňování zpětnovazebných brzd finálního ataku nádorů na úrovni získané imunity jsme zkusili napodobit celkový přírodní proces eliminace nebezpečného agens. Když do organismu vnikne například nějaká patogenní bakterie, rozjede se kaskáda reakcí. Buňky první imunitní obranné linie, tedy buňky vrozené imunity, pomocí svých receptorů rozpoznávají molekulární vzory (Pattern Recognition Receptors, PRRs) a jsou schopny detekovat tyto patogeny, protože na nich detekují takzvané molekulární vzory asociované patogenem (Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs). Příslušné molekuly se ale samozřejmě na nádorových buňkách nevyskytují. Zrodil se nápad uměle přenést tyto molekulární vzory na povrch nádorových buněk, a tím „ošálit“ vrozenou imunitu. Úspěšně byla detekována řada takovýchto možností a nakonec byl vybrán polysacharid manan, složka kvasinkových stěn. Buňky vrozené imunity vnímají nádorové buňky označené mananem jako dobře viditelné cizorodé agens připomínající kvasinky a zaútočí na ně. Při útoku hrají důležitou roli převážně fagocyty (neutrofily, makrofágy, dendritické buňky), ale zapojí se i přirození zabíječi, NK‐buňky (z anglického Natural Killer cells).

Mechanismus fungování MBTA nádorové imunoterapie. Po injikaci imunoterapeutické směsi MBTA do nádorů dochází k ukotvení mananu na membrány nádorových buněk pomocí kotev BAM. Manan je rozpoznán lektinem vázajícím manan (mannan-binding lectin, MBL), což vede k aktivaci komplementu a následnému označení nádorových buněk molekulami iC3b. Takto označené buňky jsou napadány a následně pohlcovány neutrofily, makrofágy a dendritickými buňkami. Informace o nádorových antigenech je předána T-lymfocytům. Vznikne subpopulace pomocných lymfocytů Th1 a cytotoxické T-lymfocyty (CTL), které dokončí likvidaci zbytků nádoru a atakují metastázy. Z jejich části se vytvoří paměťové lymfocyty.

Schéma Vesmír podle podkladů Jana Ženky