Sklady AGT vyprodány. Snížit tlak – teď!

Ledviny se někdy kvůli lepší filtraci dožadují vyššího tepenného tlaku krve. K zúžení kapilár, jež vede k vzrůstu tlaku, slouží hormon renin. Ten se přímo uvolňuje v kapilárním řečišti ledvinových klubíček při náhlém poklesu tlaku, úrazu, stresu apod. Ale renin neumí zvýšit tlak přímo. V krvi potřebuje pomocníka, prekurzorový peptid angiotensinogen (AGT), z něhož vyrobí angiotensin I, který je následně konvertován enzymem ACE na angiotensin II. Ten patří k nejsilnějším „zužovačům“ cév.

Mnozí lidé ale trpí trvalým a nepatřičným zvýšením tlaku. Jednou z cest, jak tomu čelit, je snížit sílu srdeční pumpy každodenním příjmem beta-blokátorů nebo inhibitorů kanálů Ca²⁺. Také lze zvýšit periferní průtok zásahem do renin-angiotensinového systému, třeba přímo inhibicí receptorů pro angiotensiny nebo blokádou konvertujícího enzymu ACE. Ale silák angiotensin II může vznikat i přímo z AGT pomocí sérových proteáz a tyto alternativní cesty obcházejí blokádu enzymu ACE.

Nešlo by tedy snížit rovnou základní surovinu – AGT? Odstranění genu pro AGT v celém těle dospělého člověka je nereálné. Ale umíme připravit nástroj, který rozštípe poslíčkovou mRNA a jí kódovaný protein pak nemá podle čeho vzniknout. Tímto nástrojem jsou krátké dvouvláknové siRNA (small interfering RNA) o délce 20–25 nukleotidů (Vesmír 93, 334, 2014/6). Nalepí se na dlouhou mRNA a rozštěpí ji nebo jinak znemožní výrobu příslušného proteinu. Šlo to třeba v boji proti vysokému cholesterolu (inclisiran v roce 2021). V našem případě už je také na světě siRNA preparát proti produkci AGT [1]. Jde o zilebesiran, což je chemicky modifikovaná siRNA spojená s N‑acetylgalaktosaminem (GalNAc), nyní ve fázi II klinického hodnocení. Tato novinka je hodná pozornosti i proto, že jedna podkožní injekce sníží cirkulující AGT o 90 % a krevní tlak asi o 15 mmHg na dobu tří nebo dokonce šesti měsíců. Dlouhodobý účinek vyplývá z navázání siRNA na RISC (RNA-indukovaný silencing complex), ukládaný do endozomů. Tím je zilebesiran chráněn před degradací, může se recyklovat a opakovaně ničit mRNA pro tvorbu AGT. [2]

Zilebesiran má tedy potenciál významně vylepšit léčbu vysokého krevního tlaku. Nejprve však musí obstát i v dalších fázích klinického hodnocení, aby se mohl dočkat schválení regulačními orgány.

[1] Ranasinghe P. et al.: J. Am. Heart Assoc., 2022, DOI: 10.1161/JAHA.122.027694

[2] Phase 2 study of siRNA targeting angiotensinogen in patients with hypertension meets primary endpoint