Můj dobrý kůň

Nový lék proti pokročilé rakovině prostaty schválila v březnu americká léková agentura FDA. Radiofarmakum PSMA-617 je výsledkem doktorské práce české vědkyně, která žije a pracuje v německém Heidelbergu. Původní název látky nesl iniciály své tvůrkyně. MB-17. MB jako Martina Benešová.

Jaké výsledky přesvědčily FDA, že schválila váš přípravek jako „bezpečný a účinný proti progresivní a metastazující rakovině prostaty odolné vůči jiným terapiím“? — Výsledky klinického hodnocení studií fáze I, II a také rozhodující fáze III, zvané VISION. Ukázaly, že terapie pomocí našeho přípravku PSMA-617 má pozitivní účinky u pacientů s karcinomem prostaty a s metastázami, kteří již nereagovali na hormonální terapii ani na chemoterapii a žádná jiná léčba už pro ně k dispozici nebyla. Přesto se jim po podání našeho radiofarmaka zlepšila kvalita života, zmírnily se bolesti způsobené zejména metastázami v kostech a snížilo se riziko progrese nemoci až o šedesát procent.

Jak vypadá současná léčba rakoviny prostaty? — Pokud nádor roste jen v prostatě, většinou se orgán operativně vyjme. Radikální prostatektomie není ideální, protože po ní pacienti často trpí inkontinencí a impotencí. Další možností je vnější ozařování primárního tumoru v prostatě, radioterapie. Asi nejšetrnější je hormonální terapie, ale někteří pacienti na ni vůbec nereagují nebo po čase reagovat přestanou, dojde k takzvané rezistenci. Dalším krokem je potom chemoterapie. I možnosti této léčby se mohou časem vyčerpat.

Co je možné těmto pacientům ještě nabídnout? — My se zaměřujeme na léčbu pacientů, kteří už mají metastázy v kostech, v pánvi či v páteři nebo v lymfatických uzlinách. Naše endoradioterapie spočívá v lokálním mikroozařování metastáz uvnitř těla. Jako další možná terapie se teď tedy nabízejí radioaktivita a radiofarmaka.

Martina Benešová (*1988) 

Narodila se v Ostravě. Vystudovala Přírodovědeckou fakultu UK, obor jaderná chemie. Martinin otec Martin je povoláním geolog, při společných exkurzích na různé mineralogické lokality si dcera oblíbila radioaktivní minerály. Když se rozhodovala o budoucím studiu, vybrala si chemii, zajímala ji pozitivní stránka radioaktivity a její aplikace v nukleární medicíně. 

Otec Martinu vedl i k náročnosti k sobě samé. „Zaměření na kariéru mám tedy určitě od táty, naopak máma byla vždycky protipól a říkala mi, dělej to, co tě baví, hlavně ať jsi šťastná. A mně zní v hlavě hlas obou: chci něco dokázat, ale zároveň se neroztrhnout vejpůl.“

Snímek Audiotéka. Fotografie vznikla k dílu Audioskopu Záře.

Jak často se endoradioterapie dnes používá? — Nukleární medicína je velmi mladý medicínský obor, jako samostatný byla uznána až v sedmdesátých letech. Radioterapie, tedy externí ozařování, se dnes používá naprosto běžně. Endoradioterapie, kdy je radionuklid součástí farmaka a ozařuje nádory a metastázy zevnitř, je spíše v plenkách. Jedním z prvních cílených radiofarmak, takzvaná Substance P, je lék na glioblastom. Aplikuje se skrz lebku přímo do nádoru v mozku. Cestu pro naše radiofarmakum vytýčil lék Lutathera, který nese stejný radionuklid jako PSMA-617, totiž lutecium 177. Přípravek je určen pro neuroendokrinní tumory. Bohužel ve fázi III klinické studie se zjistilo, že rozdíl mezi léčenou a kontrolní skupinou není signifikantní, radiofarmakum se ale dál používá. Náš vědecký i lékařský svět se trošku obával, aby látka PSMA-617 nedopadla podobně jako Lutathera, naštěstí však v našem případě výsledky klinické studie potvrdily, že rozdíl je naopak velmi významný. Vědecké články účinek PSMA-617 označují jako jeden z největších úspěchů v historii nukleární medicíny.

Jak tedy PSMA-617 funguje? — Rakovinné buňky prostaty mají na svém povrchu receptor, strukturu, pojmenovanou PSMA, což je zkratka pro prostatický specifický membránový antigen. Mým úkolem bylo vytvořit farmakum, které může receptory PSMA vyhledat a navázat se na ně. Když se vpraví do těla pacienta, cirkuluje v krvi, a jakmile rozpozná PSMA, naskočí na něj, zapadne jako klíč do zámku a spustí se mikroozařování. Neváže se jen na povrch buňky, vstupuje i do jejího nitra, což znamená, že v rakovinných buňkách zůstává mnohem déle, ozařuje přímo jejich DNA, a tím je zabíjí. Při terapeutickém nasazení léčivo obsadí přednostně nádorové buňky v těle, ničí tedy především to, co se ničit má. Na rozdíl od chemoterapie, která zasahuje i zdravé tkáně, nebo od zevního ozařování, které lze využít jen lokálně u tumorů či menšího množství metastáz.

Kolik farmak jste vytvořila, než jste dospěla ke kýženému PSMA-617? Co rozhodlo, že právě sedmnáctka je ta pravá? — Přes čtyřicet, naprosto odlišných, na něž je navázán radionosič. Při jejich designu už bylo dopředu možné říct, které bude lipofilní, takže půjde trochu do jater, které bude nestabilní a podobně. Ale výsledek se neukáže při testech na buňkách ani na zvířatech. Opravdový proof-of-concept, to, zda má farmakum žádané vlastnosti nebo ne, se projeví až na pacientovi. Moje farmaka cirkulují různě dlouhou dobu, vylučují se různým způsobem a různě rychle. PSMA se v menším množství vyskytuje i v ledvinách, a tak bylo důležité, aby tomuto orgánu příliš neškodil. Při experimentu na myších se ukázalo, že právě sedmnáctka, později PSMA-617, se z ledvin vylučuje velmi rychle, že má z tohoto hlediska nejlepší vlastnosti. Je třeba dodat, že PSMA-617 je zároveň využitelná i jako diagnostický přípravek. Po jejím podání se při zobrazení pomocí tomografu ukáže, kde všude se navázala, a tedy jak rozsáhlé je onemocnění, kde všude se vyskytují metastázy. Řekla bych, že tento koncept je jediným případem, kdy můžeme pacienta s jednou a toutéž látkou diagnostikovat i léčit. Záleží pouze na tom, jaký radionuklid si v dané chvíli pro PSMA-617 zvolíme, zda diagnostický, nebo terapeutický.

Vaše látka, nyní tedy již s obchodním názvem Novartis Pluvicto, se bude používat jen na nejvážnější případy rakoviny prostaty, u nichž selhala ostatní léčba? — Ano, bude pro pokročilé, silně rezistentní pacienty. Ale teď se už rozjely dvě další klinické studie fáze III, které rovněž podporuje, platí a organizuje Novartis. Jedna se zabývá případným nasazením PSMA-617 před chemoterapií, jako druhá volba pro agresivní delokalizovanou rakovinu prostaty. Očekává se, že by výsledek léčby mohl být minimálně stejně dobrý jako u chemoterapie, ale s výrazně slabšími vedlejšími účinky. V rámci druhé studie se bude testovat více než tisíc pacientů, u nichž se předpokládá, že by nemuseli reagovat na hormonální léčbu. Bude se sledovat, zda by PSMA-617 nemohla být nasazena jako lék první volby prakticky hned po diagnóze pokročilé rakoviny prostaty s výskytem metastáz. Tyto fáze III budou trvat minimálně tři až čtyři roky, pacienti budou po terapii sledováni v delším časovém horizontu, aby se zjistilo, zda se neobjeví nějaké pozdní vedlejší účinky, progrese nemoci, a budou se porovnávat s výsledky pacientů po hormonální terapii a následné chemoterapii či po samotné hormonální terapii. My samozřejmě doufáme, že pokud případně k progresi za nějaký čas dojde, tak s PSMA-617 to bude později než u kontrolních skupin. Protože s PSMA-617 jdeme na nemoc rovnou s tou největší silou, kterou máme k dispozici.

Celý proces vývoje vašeho preparátu až po schválení FDA trval neobvykle krátkou dobu… — Obyčejně tento proces trvá opravdu mnohem déle, až patnáct let. Výjimkou byly vakcíny proti covidu, ale to byla speciální situace. PSMA-617 jsme vyvinuli na začátku roku 2013. První pacient byl už v polovině roku 2013 schválen pro diagnostiku, o pár měsíců později byl testován první pacient na endoradioterapii, výsledek jsme publikovali v roce 2015. Klinická fáze I začala někdy v roce 2017 a rozhodující fáze III v květnu roku 2018. Takže se momentálně bavíme o osmi devíti letech.

Jak se to mohlo povést? — Naší velkou výhodou bylo, že Německé centrum pro výzkum rakoviny sídlí ve stejném kampusu jako heidelberská univerzitní klinika, která má velmi dobře vybavenou jednotku pro nukleární medicínu. U myší jsme hodinu po aplikaci MB-17, tak se látka na začátku jmenovala, pozorovali zřetelný signál radioaktivity v tumoru – jen zde, ani v ledvinách, ani jinde. Když to viděl šéf nukleární medicíny na univerzitní klinice, vyjádřil se velmi pochvalně a hned dodal, že je třeba v následujících dnech připravit farmakum pro pacienta a že to zkusíme. To byla naše další výhoda, která nás posunula rychle vpřed. Německo je v tomto výjimečné: když se najde lékař, ochotný vzít na sebe zodpovědnost, je možné experimentálně použít i dosud neschválený lék. Látku jsme tedy podali prvnímu pacientovi a nestačili jsme se divit. Výsledky byly ohromující.

Výsledky první terapie. Diagnosticky sken před a po podáni jednoho cyklu 177Lu-PSMA-617. Šipky ukazují na oblasti s výskytem metastáz rakoviny prostaty. PSMA ligandy se zpravidla vylučují z těla skrze ledviny do močového měchýře během několika málo hodin, proto se i v těchto orgánech částečně akumulují. Na snímku pořízeném dva měsíce po terapii jsou viditelné zdravé fungující ledviny, metastázy (černé tečky) zmizely.Kratochwil C. et al.: JNM 42, 987–988, 2015/5, DOI: 10.1007/s00259-014-2978-1.

Však vaše snímky před a po terapii získaly cenu… — …za nejlepší snímek roku 2015 od Společnosti nukleární medicíny a molekulárního zobrazování (SNMMI) ve Spojených státech (obr. 1). Je na něm jasně patrné, jak metastázy rakoviny prostaty, rozeseté po těle pacienta, v prvních týdnech po aplikaci zmizely.

Kdo byl tím vaším prvním pacientem? — Jedním z těch úplně prvních byl velmi mladý muž kolem čtyřicítky, táta dvou holčiček. Pokud rakovinou prostaty onemocní mladý člověk, většinou jde o agresivní formu. Podotýkám, že tyto informace mám z konferencí a odborných článků, z etických důvodů nemohu mít kontakt s pacienty ve studiích. Jeden z nejnovějších článků ostatně uvádí, že i po pěti letech sledování jsou někteří naši pacienti stále zdraví. Máme už i případy, u nichž se rakovina vrátila, ale po další terapii PSMA-617 se opět ztratila. Mezi našimi pacienty jsou bohužel i ti, kteří jsou rezistentní vůči jakékoli léčbě, tedy nepomohlo jim ani PSMA-617. Právě proto pokračujeme ve výzkumu dál, zkoušíme, jak můžeme látku vylepšit, momentálně pracujeme na verzi, u níž vyměníme radionuklid lutecium za aktinium. Nazýváme ji alfa bomba, protože aktinium má tisíckrát větší energii než lutecium. Proto nasazení PSMA-617 s touto alfa bombou může zabrat i na pacienty odolávající všem dostupným způsobům léčby (obr. 2).

Ještě jsme nemluvily o vedlejších účincích vašich preparátů. — Aplikace alfa bomby ničí slinné žlázy, v nichž se rovněž PSMA-617 hromadí, takže pacienti cítí nepříjemné sucho v ústech. Ale už víme, že když se podá menší dávka vícekrát za sebou, tak si rakovinné buňky vychytají všechnu PSMA-617 pro sebe a na slinné žlázy se tolik nedostane. Když použijeme radionuklid ¹⁷⁷Lu, problém sucha v ústech je pouze dočasný. Někteří pacienti mají po léčbě snížené množství krevních komponent, ale dá se jen těžko rozlišit, co způsobila již předchozí náročná léčba. Zatím jsou podle všeho vedlejší účinky naší látky minimální.

Budete teď usilovat o schválení Evropskou lékovou agenturou? A co český SÚKL? — EMA přijde na řadu, jak vím od kolegů, na konci tohoto roku. V Kanadě a Británii, které nespadají ani pod FDA, ani do EMA, by mělo dojít ke schválení někdy v září. Tak je to nyní naplánováno, doufám, že to vyjde. První vlaštovku pro Českou republiku představuje spoluúčast na klinické studii pro využití ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 ve Fakultní nemocnici Olomouc. Do dalšího nevidím.

Je léčba vaším radiofarmakem výrazně dražší než dosavadní terapie? — Radionuklidy nejsou úplně nejlevnější, k jejich použití musí existovat v nemocnicích odpovídající infrastruktura, jejíž výstavba je velmi nákladná. Součástí naší terapie je i zobrazování, to samozřejmě také něco stojí. Takže náš „balíček“ obnáší zobrazování před terapií, potom tři až šest cyklů aplikace radioterapeutika, zobrazování po terapii. Chemoterapie je zpravidla levnější, na druhou stranu, když někteří pacienti musí absolvovat desítky cyklů, tak v součtu zase vychází dráž.

Výsledky alfa endoradioterapie s 225Ac-PSMA-617 u pacientů s výrazně pokročilou formou rakoviny prostaty.

A. Chemorezistentní pacient (Heidelberg, Německo) demonstruje úplnou remisi po aplikaci tří cyklů 225Ac-PSMA-617. Před podáním endoradioterapie absolvoval 50 cyklů chemoterapie.

B. Druhý pacient (Pretorie, Jižní Afrika) demonstruje úplnou remisi po aplikaci dvou cyklů 225Ac-PSMA-617. 

Oba snímky vlevo podle Kratochwil C. et al.: JNM 57, 1941–1944, 2016/12, DOI: 10.2967/jnumed.116.178673; snímky vpravo podle Morgenstern A. et al.: Curr. Radiopharm. 11, 200–208, 2018/3, DOI: 10.2174/1874471011666180502104524.

Může být tato léčba v blízké budoucnosti nebo už dnes poskytnuta i pacientům v Česku? V řadě našich nemocnic fungují pracoviště, která jsou schopna radiofarmaka připravit a aplikovat. — Nejvíc připraveni jsou asi ve Fakultní nemocnici v Olomouci, kde probíhá klinická studie fáze III. V Plzni už prakticky provozují zobrazování pomocí jiného PSMA ligandu, tedy zatím diagnostiku, nikoli terapii. A nedávno jsem se na přednášce pro BIOCEV neoficiálně dozvěděla, že se momentálně na terapii připravuje Masarykův onkologický ústav v Brně a Fakultní nemocnice v Motole i další česká města jako Ostrava, České Budějovice apod. Takže pomalu, ale jistě se už mnoho děje i v Česku. Ale už teď není bez šancí podstoupit terapii v Německu, informace lze získat přes Krebsinformationsdienst/Cancer Information Service/Informační služba o rakovině.

Jak se vlastně do hry o vaši látku dostal Novartis? Jak probíhaly všechny ty finanční a investorské záležitosti? — První firma, která od Německého centra pro výzkum rakoviny zakoupila licenci za milion eur, byla ABX z Radebergu, městečka kousek od Drážďan. To bylo poté, co jsme PSMA-617 použili u prvních pacientů. Pak ABX začal jednat s americkou firmou Endocyte, výsledkem byl prodej za několik stovek milionů dolarů. Po pár letech potenciál našeho farmaka objevil Novartis a spolkl celý Endocyte a zaplatil za to 2,1 miliardy dolarů. Neskutečná suma, Novartis našemu radiofarmaku a jeho komerčnímu potenciálu evidentně opravdu věřil. Nedávno jsem četla, že momentální hodnota farmaka je 3,9 miliardy dolarů a pravděpodobně bude dále růst. Takže švýcarský gigant asi vsadil na dobrého koně.

Co vlastně určuje tuhle (rostoucí) hodnotu? — Více faktorů. Když máte pacienty s remisí. Když na onu terapii reagují mnohem lépe než na jiné. Když se rozjedou další klinické studie na dřívější nasazení farmaka. No a hodnota roste s počtem pacientů. V tom je rakovina prostaty jedna „z nejlepších“. To vše určuje, kolik může Novartis vydělat, jak se mu vrátí vložené náklady.

Kdysi jste řekla, že byste se chtěla podílet na vývoji léků, které nejen léčí (čímž dlouhodobě vydělávají), ale opravu vyléčí. Takže se vám to splnilo? — Toť otázka. Ne každého pacienta naše látka vyléčí, a na druhou stranu už jsem si za ta léta a se zkušenostmi, které mám, ujasnila, že firmy musí vydělávat, aby mohly financovat vývoj nových léků. A doby, kdy některá firma záměrně zametla pod stůl dobrý lék, jsou podle mne pryč, dnes by něco takového už neprošlo.

Co okamžik schválení vašeho léku FDA znamená pro vás osobně? Co se bude dít dál s vámi i s radiofarmakem? — Na vývoji PSMA-617 se podílel i můj německý kolega a dnes životní partner Martin. Pořád si doma říkáme, že tomu nemůžeme uvěřit, vždyť tohle se devadesáti devíti vědcům ze sta nikdy nepovede! Cítím velké štěstí i zadostiučinění – to, čemu věnuji už roky téměř veškerou energii a čas, má smysl. Teď mám v Německém centru pro výzkum rakoviny vlastní výzkumnou skupinu, po dobu pěti let ji bude spolufinancovat firma Bayer. Vyvíjíme další radiofarmaka, doufám, že se nám podaří prorazit v léčbě rakoviny prsu, hlavně u tzv. triple negativního karcinomu prsu, což jsou agresivní nádory s rizikem vzdálených metastáz, velmi náročné na léčbu. Snažíme se zjistit, proč jsou některé pacientky rezistentní na léčbu. A hledáme léčebný koktejl látek, který by kombinoval výhody naší endoradioterapie s externím ozařováním a imunoterapií, aby se daly lépe zasáhnout i další, častější typy rakoviny.

Neptám se jen na pracovní budoucnost. Pokud se bude dařit vašemu přípravku, bude se dařit i vám, zmínila jste před časem. Jak naložíte s nemalými příjmy z patentů? — Ono se to teprve dává do pohybu. Teď po schválení FDA bude možné naši látku vyrábět a prodávat. Ale už ve stadiu snění jsem si říkala, že bych chtěla poskytnout stipendium dětem bývalých horníků. Mám silnou vazbu na Ostravu, nosím prsten s hornickým znakem, vím, jak těžká je tam situace v souvislosti s uzavíráním dolů. Chtěla bych děti horníků podporovat, aby mohly vystudovat, dělat, co je baví, postarat se o rodiče. Krom toho mám i jeden ryze materiální sen, a to je opravdu dobré rychlé auto. Velice ráda řídím, je to pro mě příležitost relaxovat, uklidnit se, nabrat síly. Pořád pracujeme, organizujeme, přemýšlíme, ale při řízení vypnu, maximálně se soustředím. A při cestách na konference, na přednášky nebo domů do Ostravy ocením, když mi cesta netrvá deset, ale jen osm hodin.

Abyste nebyla za piráta silnic, připomínám, že na německých dálnicích platí neomezená rychlost. Ale ještě ke snům a přáním. Kdysi jste zmínila, že byste chtěla opustit akademické prostředí a pracovat v soukromé sféře? — Nechávám si oboje dveře otevřené. Německé centrum pro výzkum rakoviny je čistě akademické pracoviště, ale já jsem zde zároveň napojená na byznys. Mám studenty, přednáším, mohu bádat bez obrovského tlaku, který většinou panuje v soukromých firmách, ale zároveň od nich dostávám velkou finanční podporu. Tohle je pro mě asi ten nejlepší mix. I pro budoucnost.

Škrtněme teď pár let. Jak jste se ocitla v Heidelbergu? —Dokončila jsem magisterské studium na Karlově univerzitě v oboru jaderná chemie a rozhlížela jsem se, kam dál na doktorát. Narazila jsem na inzerát, který nabízel stipendium v Německém centru pro výzkum rakoviny a na univerzitě v Heidelbergu. Bylo to dosti tvrdé. Výběrové řízení mělo tři kola, přihlásilo se 800 uchazečů, brali 18. A já jsem uspěla. Vybrala jsem si radiochemický projekt. Projekt vývoje radiofarmak, potenciálně použitelných pro diagnostiku a léčbu rakoviny prostaty, založených na PSMA. Popis byl jen obecný, ale už ta představa: radioaktivita, rakovina prostaty, vývoj radiofarmak, biologické testování, to všechno mě zajímá!

A tak jste začala navrhovat a testovat různé typy radiofarmak. Závodila jste s někým? Bylo na světě víc týmů, které se snažily o podobný typ léku? — Byla to má doktorská práce, chtěla jsem hlavně mít zajímavý projekt, tomu věnovat všechno a získat svůj doktorský titul. A to byl možná klíč k úspěchu. S nikým jsem nezávodila, byla jsem v pohodě, měla jsem spoustu elánu a chuti vytvořit mnoho nových radiofarmak. Nebyla jsem pod tím strašným tlakem, který dnes drtí vědce. Ale ano, i jiné skupiny pracují na podobných projektech, hlavně v Mnichově a ve Spojených státech. Z mnoha různých důvodů, které mi ještě pořád nedocházejí, se dostalo PSMA-617 nejdále a nejrychleji do bodu schválení FDA.

V Heidelbergu už jste asi zakotvila natrvalo? — Vždycky jsem měla ráda Německo, německý jazyk. A už tu určitě zůstanu, nejen z důvodů pracovních. V květnu máme s Martinem svatbu. On ještě nikdy nebyl ve Spojených státech, takže se vezmeme v Nevadě, ve Valley of Fire. A potom si půjčíme mustanga cabrio a budeme putovat po národních parcích a velkoměstech. Tři a půl týdne, tak dlouhou dovolenou jsem si snad nikdy nedovolila.

Plánujete i rodinu? — Ano, ale teď to prostě nejde. Bayer mi dal peníze na výstavbu vlastních laboratoří a na pracovní skupinu v Heidelbergu na pět let. Teď se tvoří moje budoucnost, kariéra, dítě si v tuto chvíli ještě nemůžu dovolit, i když věk na to už mám. Časem skloubím obojí, už nemusím trávit čas jen v laboratoři, spíš organizuji, píšu žádosti o granty, vyučuji. A Martin je ochoten být na rodičovské dovolené, ví, jak důležitý je pro mě teď osobní růst, vědecká kariéra, přednášky, vedení studentů. Už jste se ptala, co udělám s penězi z patentu – také bychom případně rádi adoptovali více dětí. Už starších, kterým bychom mohli dát šanci na lepší vzdělání a lepší život.