Chrání estrogeny před těžkým průběhem covidu-19?

Estrogeny jsou pohlavní ženské hormony, které nejenom řídí funkce pohlavního systému, ale významně ovlivňují většinu orgánů a tkání ženského organismu. Mají vliv i na skutečnost, že ženy na covid-19 umírají méně než muži?

Všeobecně je například známo, že po menopauze a vymizení estrogenové signalizace dochází u žen k řídnutí kostí, což zvyšuje riziko zlomenin. Estrogeny rovněž pozitivně ovlivňují srdečně-cévní systém a před menopauzou jsou ženy více chráněné před srdečně-cévními chorobami. I hojení ran je stimulováno aktivací estrogenového receptoru (ER).

Kromě produkce estrogenů tělem ženy mají estrogenům podobné účinky i molekuly nacházející se v rostlinách, např. v sóje (tzv. fytoestrogeny), a řada molekul byla vyvinuta farmaceutickým průmyslem. Budeme tedy používat širší termín modulátory estrogenového receptoru (MER), který zahrnuje jak estrogeny jako takové, tak i další molekuly se stejným účinkem. Mimochodem i při výrobě plastů jsou využívány látky, které mají estrogenům podobný účinek. Kontaminují životní prostředí, a tím negativně ovlivňují reprodukci řady vodních organismů.

Rozdíly mezi pohlavími

Covid-19 kromě dýchacího systému ovlivňuje negativně i další systémy v těle nakaženého (srdečně-cévní, nervový, trávicí…). Ze statistik Ministerstva zdravotnictví České republiky¹⁾ vyplývá, že v naší zemi mělo pozitivní test na SARS-CoV-2 už téměř 1 660 000 lidí (kumulativní údaj k 7. 9. 2021), z toho o 44 000 více žen než mužů (obr. 1). To není překvapivé, protože ženy se v průměru dožívají vyššího věku než muži a v populaci převažují (ke konci roku 2019 u nás žilo 5,42 milionu žen a 5,27 milionu mužů). Více než 30 000 infikovaných zemřelo. Na těchto úmrtích se ale ženy podílely jen z 42,5 %, obr. 1).

Podíl žen a mužů na počtu prokázaných infekcí virem SAR S-CoV-2 a úmrtí na covid-19 v České republice k 7. 9. 2021. Žen se nakazilo více, umírají však méně než muži.

Tato čísla naznačují, že ženy jsou vůči těžkému průběhu covidu-19 odolnější než muži. Vysvětlení není jednoduché. Významnou roli by mohlo hrát, že ženy žijí zdravěji než muži (méně kouří a konzumují alkohol, mají vyšší fyzickou aktivitu). Ženy rovněž častěji navštěvují ordinace v rámci preventivních prohlídek. Pravděpodobně však bude ve hře i biologický faktor. V Africe a Asii v zemích s nižší úrovní a dostupností zdravotní péče, než je tomu v zemích EU, jsou rozdíly ve smrtnosti mužů a žen ještě mnohem hlubší a mužů umírá násobně více než žen. Zdá se, že odpověď by mohla být ve vysoké produkci estrogenů u žen žijících v těchto oblastech.

Interakce MER s ER má celkový vliv na organismus. V souvislosti s onemocněním covid-19 stimulují dýchací systém. Aplikace MER pokusnému zvířeti dokonce snižuje v dýchacích cestách přítomnost molekuly ACE2, která je receptorem pro adhezi SARS-CoV-2 k cílové buňce. Pozitivní vliv MER na kardiovaskulární systém je dostatečně znám. Velmi důležitá je stimulace protivirové imunity, a navíc MER mohou snižovat i hyperimunní reakci, která může vést k obávané cytokinové bouři. Některé studie naznačují, že MER mohou pozitivně ovlivnit i efektivitu vakcinace.

MER však mohou působit i přímo na virus a jeho interakci s hostitelskou buňkou bez nutnosti vazby na samotný ER. V podmínkách tkáňových kultur řada MER významně snižuje virovou replikaci, a to definovanými mechanismy. V první řadě inhibují adhezi viru k cílové buňce, a tím vlastní infekci buňky, a dále mohou zablokovat uvolnění virové nukleové kyseliny z endosomu. Studie in silico ukázaly, že MER interagují s oběma proteázami SARS-CoV-2 a mohou je inhibovat (obr. 2). Tím se následně zablokuje replikace virové RNA a množení viru jako takového.

Molekula estranu (fialově, pod žlutou hvězdičkou), jednoho z modulátorů estrogenového receptoru, interaguje se třemi molekulami proteázy SAR S-CoV-2. Může je tak inhibovat a bránit množení viru.

Nejen proti SARS-CoV-2?

I když nejvíce dat je známo díky studiím provedeným se SARS-CoV-2, bude mít popsaný efekt obecnější charakter. Podobné výsledky byly experimentálně dosaženy i u africké krvácivé horečky vyvolané virem Ebola a obou koronavirů, které předcházely pandemii SARS-CoV-2 (SARS, MERS). Nadějné jsou však i výsledky u dalších onemocnění vyvolaných některými adenoviry, flaviviry (zika, západonilská říční horečka, dengue), herpetickými viry, rotaviry a cytomegalovirem. Zdá se, že tento výčet nebude úplný.

Využití MER v léčbě

V USA byla zahájena klinická studie využívající estrogenové náplasti známé z užití pro zmírnění příznaků menopauzy k léčbě pacientů (a to i mužů) trpících covidem-19. Některé dnes užívané syntetické MER užívané k léčbě postmenopauzické osteoporózy mají potenciál přímé inhibice replikace SARS-CoV-2, stimulují ER, a navíc inhibují receptorový komplex pro IL-6, čímž mohou snižovat riziko cytokinové bouře, která je u řady infikovaných příčinou úmrtí. Terapeutické nasazení těchto léčivých přípravků však vyžaduje další výzkum.

Evoluční poznámka

Ženy ve fertilním věku jsou jako nositelky života biologicky privilegované, což se projevuje jejich vyšší odolností před těžkým průběhem virových onemocnění. Možný podíl estrogenové signalizace na tomto jevu jsme v tomto článku popsali. Pochopení molekulárních mechanismů biologického zvýhodnění ženy by mohlo být terapeuticky relevantní, protože i kvůli přelidnění planety lze očekávat nástup dalších virových onemocnění s pandemickým charakterem.