Teplotním šokem proti mnohočetnému myelomu

Inhibitory proteazomu (organely degradující již nepotřebný nitrobuněčný obsah) jsou účinné a široce využívané léky v terapii mnohočetného myelomu a lymfomu plášťových buněk, nikoliv dalších onkologických onemocnění. Řada studií se pokoušela vysvětlit, proč jsou vůči této skupině látek extrémně citlivé pouze malignity odvozené z plazmatických buněk. Jedním z navrhovaných vysvětlení mimořádné citlivosti buněk mnohočetného myelomu je, že produkují obrovské množství abnormálních imunoglobulinů, které musí buněčné proteazomy nepřetržitě degradovat.

V laboratoři prof. Alfreda L. Goldberga na Harvardově univerzitě ukázali, že buňky mnohočetného myelomu jsou daleko citlivější i k teplotnímu šoku, který zvyšuje množství abnormálně poskládaných proteinů, a tím přetěžuje proteazomy zodpovědné za degradaci poškozených nebo špatně složených bílkovin. Po posunu kultivační teploty z obvyklých 37 na 43 °C prošly buňky čtyř buněčných linií odvozených od mnohočetného myelomu již po čtyřech hodinách rozsáhlou apoptózou (programovanou buněčnou smrtí), na rozdíl od třinácti nádorových nemyelomových linií, i když exprimovaly proteiny tepelného šoku (HSPs – heat shock proteins) a zvýšily degradaci špatně složených proteinů jako ostatní buněčné linie. Navíc pouhý posun z běžné kultivační teploty na 39 °C výrazně zvýšil jejich citlivost vůči inhibitorům proteazomu a buněčné segregázy p97/VCP, která separuje ubiquitinované proteiny určené k degradaci a napomáhá jejich rozbalení před vstupem do proteazomu. Zajímavé rovněž je, že dvě myelomové linie rezistentní k proteazomálním inhibitorům byly také výrazně odolnější vůči zvýšené teplotě.

Apoptóza buněk sledovaná při 43 a 39 °C v kombinaci s bortezomibem byla iniciována interní cestou za účasti kaspázy 9 a je spojena s akumulací proapoptotického proteinu Noxa z Bcl-2 rodiny. Myelomové buňky jsou tedy výjimečně citlivé na zvýšení teploty, což přetěžuje ubiquitin-proteazomovou degradační mašinerii a aktivuje vnitřní apoptotickou cestu.

V důsledku toho se může indukovaná hypertermie stát nadějným přístupem ke zvýšení terapeutické účinnosti proteazomálních inhibitorů v léčbě mnohočetného myelomu.